Warum ist die pathohistologische Diagnostik von Tumoren kleiner Speicheldrüsen viel schwieriger und damit gefährlicher als die von Tumoren großer Speicheldrüsen?

Lukas Greber ^1,2, Stephan Ihrler ^3,4

¹ Sanitätsversorgungszentrum Altenstadt

² Medizinische Fakultät, Zahnmedizin, Ludwig-Maximilians-Universität

³ DERMPATH München

⁴ Pathologisches Institut, Ludwig-Maximilians-Universität

Einleitung

Tumore der kleinen Speicheldrüsen umfassen nur ca. 20 % aller Speicheldrüsentumore, z.T. in Form von speziellen, sehr seltenen Entitäten und gelten im Vergleich zu den viel häufigeren Tumoren der großen Speicheldrüsen vielfach nur als „seltene Speicheldrüsentumore in anderer Lokalisation“. Jedoch sind Tumore der kleinen Speicheldrüsen durch vielfältige Besonderheiten gekennzeichnet, die wenig bekannt sind, aber zu vielen Problemen in der klinisch-pathologischen Zusammenarbeit führen [1][2]. So ist die pathohistologische Diagnostik von Tumoren kleiner Speicheldrüsen offenbar schwieriger und führt augenscheinlich häufiger zu Fehldiagnosen. Zudem ist das therapeutische Prozedere oftmals unterschiedlich. Da kaum umfassende Literatur zu diesem für die Patientenversorgung sehr relevanten Thema vorliegt, wurde diese Untersuchung veranlasst.

Eine Gegenüberstellung von Daten aus einer eigenen großen Konsilserie und umfangreichen Normalserien aus der Literatur (Metaanalyse) ermöglichte einen statistischen Vergleich zwischen Tumoren der großen Speicheldrüsen und Tumoren der kleinen Speicheldrüsen hinsichtlich zahlreicher potenzieller Ursachen und Konsequenzen dieses Unterschieds. Es wurden dazu bewusst Daten aus einer eigenen Konsilserie herangezogen, da es sich bei Konsilmaterial naturgemäß um Fälle mit hoher diagnostischer Schwierigkeit handelt [3][4]. Nur durch diese besondere Konstellation konnten Kriterien für diagnostische Schwierigkeiten bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen identifiziert und statistisch überprüft werden. Erfahrungen und subjektive Besonderheiten aus der Literatur und der eigenen diagnostischen Arbeit (S.I.) komplettieren die Belege.

Material und Methoden

Die eigene Serie umfasste 809 konsekutive Konsil-Fälle von primären epithelialen Tumoren der Speicheldrüsen (S.I., DERMPATH München) der Jahre 2016 bis 2019, davon 428 Tumore der großen Speicheldrüsen und 378 der kleinen Speicheldrüsen (davon 180 am Gaumen). Bezüglich detaillierter Inklusions- und Exklusions-Kriterien, ausgewerteter klinischer und histologischer Befunde sowie diagnostisch eingesetzter Molekularpathologie wird auf die Originalarbeit verwiesen.

Auf Basis einer systematischen Suche in der englischsprachigen Literatur wurden 249 Publikationen identifiziert, welche in unterschiedlichem Umfang relevante Informationen zu Tumoren der Speicheldrüsen enthielten. Die Daten von 25 Publikationen erfüllten die Voraussetzung für einen Einschluss in den statistischen Vergleich (mit insgesamt 6380 Fällen).

Ergebnisse und Diskussion

Tumore der kleinen Speicheldrüsen umfassen im Normalkollektiv 21,6 % aller Speicheldrüsentumore. Dies bedeutet in allen Aspekten in Klinik und Pathologie weniger Erfahrung und weniger sichere wissenschaftliche Erkenntnisse als bei Tumoren der großen Speicheldrüsen. Dagegen umfassen Tumore der kleinen Speicheldrüsen in der eigenen Konsilserie 46,7 % aller Speicheldrüsenfälle (im Vergleich signifikant überpräsentiert). Da in aller Regel nur diagnostisch schwierige bzw. unklare Tumore zu einer konsiliarischen Mitbeurteilung versandt werden, war bereits dies ein erster klarer statistischer Hinweis auf eine größere diagnostische Schwierigkeit bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen.

Im Normalkollektiv waren Tumore der kleinen Speicheldrüsen mehr als doppelt so häufig maligne (54,1 %). Eine derart größere relative Häufigkeit von Malignität in kleinen Speicheldrüsen bedeutet für die Patienten eine größere prognostische und therapeutische Relevanz und für die Pathologie eine starke Konzentration auf schwierigere Fälle.

Die Karzinome der kleinen Speicheldrüsen waren in der eigenen Konsilserie signifikant häufiger gut differenziert (93,7 %) als die der großen Speicheldrüsen (72,9 %; Literaturdaten völlig fehlend). Gut differenzierte Karzinome der Speicheldrüsen zeigen häufig nur geringe oder fehlende Zellatypien, keine gesteigerte proliferative Aktivität und in bestimmten Konstellationen (v. a. bei Biopsien, dazu weiter unten mehr) keine eindeutige Infiltration. Somit liegen oftmals keine sicheren klassischen histologischen Kriterien für Malignität vor. Daher ist die Abgrenzung von benignen Adenomen sehr schwierig oder gar nicht möglich.

Es ist in der Pathologie allgemein anerkannt, dass bei kleinen und/oder oberflächlichen Probebiopsien eine eindeutige Diagnosestellung schwieriger und damit weniger sicher ist als an einem kompletten Tumorresektat. Gründe sind u. a. eine Einschränkung der Repräsentativität für den Gesamttumor, ein fehlender oder nicht möglicher Nachweis von Invasion, ein fehlender Bezug zum Oberflächenepithel sowie assoziierte artifizielle Veränderungen (Quetschung, Fragmentierung u. a.). Eine häufig grundlegend unterschiedliche operative Strategie bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen spielt hier eine wichtige, aber zu wenig beachtete Rolle.

Eine in der Konsilserie circa 8-mal höhere Rate an initialen Probebiopsien bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen (54,5 %) im Vergleich zu Tumoren großer Speicheldrüsen (6,8 %; signifikant; dazu keine Daten in der Literatur) dürfte nach unserer Einschätzung im Vergleich zu allen anderen Gründen den wichtigsten Faktor für eine größere diagnostische Schwierigkeit bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen bedingen.

Es kommt noch eine weitere Schwierigkeit hinzu: Während Tumore der großen Speicheldrüsen in der Regel von in der Speicheldrüsenchirurgie erfahrenen Operateuren (HNO und Kieferchirurgie, meist in größeren Zentren) reseziert werden, werden Probebiopsien von mukosalen tumorösen Läsionen zusätzlich von einer potenziell großen Zahl von operativ weniger erfahrenen Medizinern (Zahnärzte, meist ambulant in Einzelpraxen) durchgeführt. Eine mangelnde Erfahrung grundsätzlich mit Tumoren der Speicheldrüsen (mitunter bedingt durch ihre Seltenheit) kann in dieser Konstellation häufiger zu sehr kleinen und/oder oberflächlichen, mithin schwierig oder nicht diagnostizierbaren, Biopsaten führen (persönliche subjektive Erfahrung; dazu keine Daten verfügbar). Der Gaumen, als häufigste Lokalisation von Tumoren der kleinen Speicheldrüsen, spielt hierbei eine besondere Rolle.

Abb. 1: Die spezielle topographische Konstellation am harten Gaumen: a: Die anatomische Darstellung [6] demonstriert den sehr engen Raum zwischen Gaumenknochen und Gaumenschleimhaut (Rechteck). b: Ein kleines pleomorphes Adenom (Pfeile) arrodiert den Gaumenknochen, da Ausdehnung in Richtung Schleimhaut sehr erschwert. c: Kleines Myoepitheliom mit Schleimhautulkus in Folge einer partiellen ischämischen Tumornekrose. d: Gaumenresektat mit diffuser Infiltration durch adenoidzystisches Karzinom (Sterne), rechts weicher Gaumen, links harter Gaumen mit Knocheninfiltration (Pfeile, dadurch bereits pT4) (Bildquellennachweis: beim Verfasser)

Auf Grund beengter Platzverhältnisse, vor allem an der speziellen anatomischen Lokalisation des harten Gaumens, ist die unabdingbare Tumorexpansion stark eingeschränkt (Abbildung 1). Konsekutive Durchblutungsstörungen führen hier häufig zu Tumornekrose, Ulzeration und entzündlichen Überlagerungen mit möglichen sekundären Veränderungen wie Plattenepithelmetaplasie. Zusätzlich erschwerend kommt hinzu, dass Tumore am harten Gaumen häufig nicht bekapselt sind und so das Bild einer Pseudoinfiltration entstehen kann. Der sehr enge Raum am harten Gaumen bedingt ein weiteres Phänomen: Die Nähe zum Gaumenknochen kann zu einer frühen Knocheninfiltration von z.T. noch kleinen Karzinomen (pathognomonisch beim adenoidzystischen Karzinom; Abbildung 1d) und damit zu operativen Problemen und massiver Verschlechterung der Prognose führen (pT1 wird direkt zu pT4). Auch gutartige Adenome können den eng benachbarten Knochen arrodieren und damit einen radiologisch malignitätsverdächtigen Befund verursachen (Abbildung 1b).

Diese Besonderheiten am Gaumen, die oben aufgeführte Überpräsentation von gut differenzierten Tumoren und die hohe Rate an initialen Probebiospien bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen können die Schwierigkeit in der Diagnostik erklären. Der für die Fragestellung allerdings aussagefähigste Beleg und damit Konsequenz einer diagnostischen Schwierigkeit war der Nachweis einer wesentlichen Diagnose-Diskrepanz zwischen der initialen Einsende-Diagnose und der abschließenden Konsil-Diagnose. Dieser Vergleich war allein fokussiert auf die Frage der Dignität (benigne vs. maligne). Eine signifikant häufigere Diagnose-Diskrepanz bezüglich der Dignität war bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen (20,5 %) im Vergleich zu Tumoren der großen Speicheldrüsen (13,7 %) wohl das aussagefähigste statistische Argument für eine größere diagnostische Schwierigkeit bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen (dazu keine Daten in der Literatur).

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die „diagnostische Schwierigkeit“ bei Tumoren der kleinen Speicheldrüsen im Vergleich zu den viel häufigeren Tumoren großer Speicheldrüsen durch die vorliegende Untersuchung substanziell und statistisch signifikant gestützt bzw. wohl bewiesen ist und damit Tumore der kleinen Speicheldrüsen viel mehr sind als nur „Speicheldrüsentumore in anderer Lokalisation“. Die drei wichtigsten Gründe für die diagnostische Schwierigkeit sind die hohe Häufigkeit einer low-grade Graduierung (gut differenziert) der ­malignen Tumore und häufige initiale Probebiopsien ­sowie anatomische Besonderheiten des Gaumens (Abbildung 2).

Abb. 2: 14 unterschiedliche Gründe, warum die Diagnostik von Tumoren der kleinen Speicheldrüsen schwieriger ist als die der viel häufigeren Tumoren der großen Speicheldrüsen; ­Ergebnisse aus *Normalserien bzw. °Konsilserie.

Die Kenntnis dieser Besonderheiten führt zu einer Reihe von Empfehlungen sowohl für die Klinik (Zahnmedizin, MKG, HNO) als auch für die Pathologie: Bei kleinen Tumoren der kleinen Speicheldrüsen wird im Allgemeinen eine Resektion (Exzisionsbiopsie) anstelle einer Probe- (Inzisions) biopsie empfohlen. Bei unklarer Diagnose in der initialen Probebiopsie sollte eine Resektion erfolgen (keine zweite Probebiopsie). Bei allen sind eine interdisziplinäre Zusammenarbeit und insbesondere das Einreichen und Weitergeben klinischer Informationen von sehr hoher Relevanz.

Der Sanitätsdienst zeichnet sich durch einen interdisziplinären und approbationsübergreifenden Ansatz aus (Bundeswehrkrankenhäuser und auch in der Regionalität durch Sanitätsversorgungszentren mit meist zahn- und humanmedizinischen Bereichen) und schafft so opti­male Vorrausetzungen, um Schwierigkeiten und Unzuläng­lichkeiten bei der korrekten pathohistologischen Diagnostik von Tumoren der kleinen Speicheldrüsen zu überwinden. Zudem bestärkt dieser Ansatz den angestrebten Paradigmenwechsel in der Zahnmedizin „Weg von Ästhetik, Kosmetik und Wellness hin zu oral-medizinischen Zusammenhängen“, da (intraorale) Tumore der kleinen Speicheldrüsen vor allem in der initialen Diagnostik in das Tätigkeitsfeld der Zahnmedizin fallen [5].

Literatur

1. Ihrler S, Guntinas-Lichius O, Haas C, Mollenhauer M: Neues zu Tumoren der Speicheldrüsen. Der Pathologe 2018; 39(1): 1-17. mehr lesen

2. Turk AT, Wenig BM: Pitfalls in the Biopsy Diagnosis of Intraoral Minor Salivary Gland Neoplasms: Diagnostic Considerations and Recommended Approach. Advances in Anatomic Pathology 2014; 21(1): 1-11. mehr lesen

3. Chiosea SI, Peel R, Barnes EL, Seethala RR: Salivary type tumors seen in consultation. Virchows Archiv 2009; 454(4): 457-466. mehr lesen

4. Eveson JW, Cawson RA: Tumours of the minor (oropharyngeal) salivary glands: a demographic study of 336 cases. J Oral Pathology & Medicine 1985; 14(6): 500-509. mehr lesen

5. Frankenberger R: Orale Medizin und Immunkompetenz oder: Was kann Zahnmedizin? Quintessenz Zahnmedizin 2020; 71: 1311. mehr lesen

6. Paulsen F, Waschke J, Sobotta J: Atlas der Anatomie. In: Vol 24. München: Elsevier Urban & Fischer 2017; 83.

Für die Verfasser:

Stabsarzt Lukas Greber

Sanitätsversorgungszentrum Altenstadt

Burglachbergstraße 30, 86972 Altenstadt,

E-Mail: lukasgreber@bundeswehr.org