Ruxolitinib – eine neue Hoffnung für Patienten mit Vitiligo

Alina Armbruster, Claus Richter, Guido Weisel

Hintergrund

Die Vitiligo, häufig auch unter dem Synonym „Weißfleckenkrankheit“ bekannt, ist eine chronische Erkrankung der Haut, bei der es unter Einfluss verschiedener Faktoren zu Funktionsverlust und Zerstörung von Melanozyten in der Epidermis und in Haarfollikeln kommt, die klinisch zum fleckigen Pigmentverlust von umschriebenen Arealen führen (Abbildung 1).

Abb. 1: Typisches klinisches Bild einer Vitiligo in charakteristischer Lokalisation

Das Befallsmuster ist heterogen und kann das gesamte Integument betreffen [8][9]. Auch wenn die Vitiligo nicht lebensbedrohlich ist, beeinflusst sie die Lebensqualität doch erheblich und ist mit einer erhöhten Rate an Depressionen assoziiert [7].

Nach aktuellen Modellvorstellungen zur Ätiopathogenese sind bei aktiver Vitiligo spezifische Effektor-Gedächtnis-T-Lymphozyten gegen melanozytäre Antigene vorhanden, die ein aktiviertes Zytokinmuster mit Tumornekrosefaktor und γ-IFN-Signatur besitzen [1].

Therapiemöglichkeiten

Bisherige Optionen

Bisher standen keine zielgerichteten Therapien zur Verfügung. Eine Behandlung wurde grundsätzlich mit topischen Kortikosteroiden (Klasse III, z. B. Mometasonfuorat) über einen Zeitraum von 3 Monaten (einmal täglich) oder 6 Monaten (einmal täglich für jeweils 15 Tage, gefolgt von einer 14-tägigen Pause) durchgeführt. Als Alternative im Off-Label-Use wurden topische Calcineurin-Inhibitoren zweimal pro Tag für 6–12 Monate appliziert.

Für die Anwendung einer Fototherapie mit UVB 311 nm (narrow band) zwei- bis dreimal pro Woche liegen die meisten Daten vor. Eine Re-Evaluierung sollte nach 3 Monaten erfolgen. Bei fehlender Repigmentierung sollte die Bestrahlung nach spätestens 6 Monaten abgebrochen werden. Kortikosteroide oder Calcineurin-Inhibitoren können den Effekt einer Fototherapie mit UVB in einzelnen Körperregionen verstärken [9].

Gemein ist allen genannten Therapieoptionen, dass die Studienlage sehr heterogen ist und das therapeutische Ansprechen, auch in der persönlichen Erfahrung der Autoren, als gering einzuschätzen ist. Möglicherweise kommt nun mit einem neuen Wirkprinzip Licht ins Dunkel, beziehungsweise Farbe ins Helle.

Neue Option: Ruxolitinib

Der topische Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Opzelura^®) wurde erstmals in der galenischen Zubereitung einer Creme in den USA im Juli 2022 zur Behandlung der nicht-segmentalen Vitiligo zugelassen [4]. Auf dem europäischen Markt erteilte die EMA am 24. Februar 2023 die Zulassung [5]. Bei Ruxolitinib handelt es sich um einen Tyrosinkinase-Inhibitor, der spezifisch die ­Aktivität von JAK1 und JAK2 und somit den gesamten ­JAK-STAT-Signalweg hemmt [4]. Hierdurch wird die Inter­feron-gamma (IFNγ)-vermittelte Signaltransduktion inhibiert. IFNγ ist, wie bereits dargelegt, relevant für den Erkrankungsprogress und steigert die Produktion von CD8+ T-Lymphozyten, welche die körpereigenen Melanozyten angreifen [2].

Die Wirksamkeit von Januskinase-Inhibitoren wurde eher zufällig bei der oralen Ruxolitinib-Therapie einer Alopecia areata eines 35-jährigen Patienten, der zusätzlich an einer Vitiligo litt, entdeckt [3]. Zugelassen ist die Lokaltherapie für Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit einer nicht-segmentalen Vitiligo mit Gesichtsbeteiligung.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in zwei randomisierten Studien TruE-V1 und -V2 2022 mit 647 Patientinnen und Patienten untersucht [6]. Nach 24 Wochen erreichten ca. 30 % eine signifikante Verbesserung des F-VASI75, was dem Erreichen des primären Endpunktes entspricht. Nach 52 Wochen erreichte jeder zweite Patient unter Opzelura^® eine ≥ 75 %ige Verbesserung der fazialen Repigmentierung (F-VASI75) und jeder dritte Patient eine ≥ 90 %ige faziale Repigmentierung (F-VASI90). Eine Verbesserung von ≥ 50 % der gesamten Körperpigmentierung (T-VASI50) erreichte nach 52 Wochen jeder zweite Patient. Bei der Behandlung über die Dauer von einem Jahr wurde eine progrediente Repigmentierung im betroffenen Areal im Gesicht und am Körper beobachtet.

Empfohlen wird, eine dünne Schicht zweimal täglich auf das betroffene Areal (maximal 10 % der KOF) aufzutragen. Es sollten nicht mehr als 3 g Ruxolitinib (entspricht zwei 100 g-Tuben) pro Monat verwendet werden. Für eine zufriedenstellende Wirkung kann eine längerfristige Behandlung über mindestens 24 Wochen erforderlich sein. Häufigste Nebenwirkungen unter der Therapie sind Juckreiz und Akne im behandelten Areal. Regelmäßige Laborkontrollen sind aufgrund der geringen systemischen Exposition nicht erforderlich [6]. Die Anwendung von Ruxolitinib ist somit eine nebenwirkungsarme und vielversprechende, allerdings auch kostenintensive Therapieoption zur Behandlung der nicht-segmentalen Vitiligo.

Fallbeschreibung

Im Rahmen einer ersten klinischen Anwendung berichten wir über einen 55-jährigen Patienten mit einer nicht-segmentalen Vitiligo.

Anamnese: Die hypopigmentierten Areale bestünden teils schon seit Jahren und seien nun durch eine stattgehabte Dermatitis solaris teilweise verstärkt aufgetreten.

Befund: In der klinischen Untersuchung zeigten sich im Bereich des Skrotums, des Penisschaftes, der Unterschenkel sowie an den Händen teils flächige Depigmentierungen (Abbildung 2). Im Bereich der Unterschenkel bis zu 10cm messende depigmentierte Areale mit ery­thematösem Zentrum bei Z.n. Dermatitis solaris.

Abb. 2: Ausgangsbefund definierter depigmentierter Areale, am Unterschenkel (unten) mit erythematösem Zentrum bei Zustand nach Dermatitis solaris

Nach ausführlicher Aufklärung begannen wir eine Therapie mit Ruxolitinib (Opzelura^®) am 27. Juli 2023. Die Wiedervorstellung erfolgte 4 Wochen nach Therapiebeginn. Es zeigte sich im Randbereich der behandelten Areale bereits eine angedeutete Repigmentierung (Abbildung 3).

 

Abb. 3: Beginnendes Ansprechen der Therapie nach 4 Wochen mit erster Repigmentierung im Randbereich

Mit Ruxolitinib-Creme (Opzelura^®) steht somit die erste zielgerichtete Therapie einer stigmatisierenden Erkrankung zur Verfügung, die bei Patienten mit einem entsprechenden Befallsmuster insbesondere in den exponierten Arealen erwogen werden sollte.

Literatur

1. EMA Produktinformation Opzelura®, first published April 2023, last updated June 2023. mehr lesen
2. Harris JE, Rashighi M, Nguyen N, et al: Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with coexistent vitiligo and alopecia areata (AA). J Am Acad Dermatol 2016; 74: 370-371. mehr lesen
3. Incyte: , letzter Aufruf 22. September 2023. mehr lesen
4. Incyte: , letzter Aufruf 22. September 2023. mehr lesen
5. Rosmarin D, Passeron T, Pandya AG, et al: Two phase 3, randomized, controlled trials of Ruxolitinib cream for vitiligo. New Engl J Med October 20, 2022; 387(16):1445-1455. mehr lesen
6. Sangma LN, Nath J, Bhagabati D (2015) Quality of life and psychological morbidity in vitiligo patients: a study in a teaching hospital from north-east India. Indian J Dermatol 60:142–146. mehr lesen
7. Schild M, Meurer M: Vitiligo: Klinik und Pathogenese. Hautarzt 2016; 67(2):173-86. mehr lesen
8. S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Vitiligo AWMF-Register-Nr.: 013-093, 2021. mehr lesen

Für die Verfasser:

Stabsarzt Alina Armbruster

Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Klinik III - Dermatologie, Venerologie, Allergologie

E-Mail: alinaarmbruster@bundeswehr.org">alinaarmbruster@bundeswehr.org

Glycopyrronium – neue Therapieoptionen bei Hyperhydrosis

Evelyn Bataiosu-Zimmer, Daniela Meine, Guido Weisel

Hintergrund

Die Perspiration ist ein physiologischer Vorgang zur Thermoregulation des Körpers. Sollte dieser Vorgang jedoch aufgrund einer generalisierten oder fokalen Überfunktion cholinerger Rezeptoren der Schweißdrüsen zu einer erhöhten Schweißabsonderung führen, sprechen wir von einer Hyperhidrose [7]. Das übermäßige Schwitzen zeigt sich in den Arealen des Körpers, welche dicht mit ekkrinen Schweißdrüsen besiedelt sind, z. B. palmar, plantar oder axillär [1][7]. Axillär finden sich ca. 120–160 ekkrine Schweißdrüsen pro Quadratzentimeter, während palmar und plantar ca. 360 pro Quadratzentimeter vorhanden sind. Eingeteilt wird die Hyperhidrose in die symptomatische und die genuine Hyperhidrose [3].

Abb. 1: Jod-Stärke-Test. A: Einpinseln der Haut mit Kalium-Iodid-Lösung, B: Bestäubung mit Stärkepulver, C: Demarkation des betroffenen Areals

Die vermehrte Schweißsekretion der symptomatischen Hyperhidrose erfolgt aufgrund endokrinologischer (z. B. Hypophysen- oder Schilddrüsendysfunktion, Diabetes mellitus) oder neurologischer Erkrankungen (z. B. Morbus Parkinson), während die genuine Hyperhidrose konstitutionell bedingt ist und durch verschiedene Trigger ausgelöst wird, wie beispielsweise durch verschiedene Nahrungsmittel (z. B. Koffein, scharfe Lebensmittel), Medikamente, Emotionen oder Nikotin [3]. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 18. und 65. Lebensjahr. Die Prävalenz liegt zwischen 1–2,8 %, wobei eine starke familiäre Häufung beobachtet werden kann [7].

Axilläre Hyperhidosis

Einen besonderen Fokus möchten wir in unserem Beitrag auf die Hyperhidrosis axillaris legen (Tabelle 1). Charakterisiert wird dieses Krankheitsbild durch mindestens 6 Monate exzessives Schwitzen ohne bekannte Ursache sowie durch mindestens zwei der folgenden Faktoren:

 

Tab. 1: Klinische Schweregrade der Hyperhidrose [3]

• bilaterales und symmetrisches Schwitzen,
• Beeinträchtigung der alltäglichen Tätigkeiten,
• Häufigkeit des Auftretens (mind. 1x pro Woche),
• Alter beim Eintritt der Erkrankung (ca. 25 Jahre),
• positive Familienanamnese und
• Rückgang des Schwitzens beim Schlafen.

Die Diagnose wird primär klinisch gestellt [5]; zusätzlich können Tests zur Schweregradfeststellung, z. B. der Jod-Stärke-Test oder die Gravimetrie, durchgeführt werden [3].

Therapieoptionen

Die unterschiedlichen Therapiemaßnahmen reichen von topisch über systemisch bis interventionell und richten sich nach dem Schweregrad der Hyperhidrosis axillaris. Generell sollte der Patient über allgemeine Maßnahmen aufgeklärt werden, die sich v. a. an die eigene Körperhygiene richten. Empfohlen wird die Verwendung von sauren Seifen, Syndets und Deodorantien. Diese können jedoch lediglich zur Hygiene und Geruchsreduktion verwendet werden, sie haben keinen Einfluss auf die Schweißproduktion. Regelmäßige Rasuren sollten erfolgen, um ein Bakterienwachstum mit Corynebacterium tenuis zu hemmen (Tabelle 2).

 

Tab. 2: Therapieoptionen bei der Hyperhidrosis

Hinsichtlich der Kleidung ist das Tragen von weit geschnittenen sowie atmungsaktiven Textilien, wie z. B. aus Baumwolle, ratsam. Als topisches Therapieverfahren können aluminiumchloridhaltige Fertigpräparate, wie beispielsweise Sweat-Off^® und Odaban^®, empfohlen werden, da diese Präparate frei verkäuflich sind. Allerdings ist eine Aufklärung zur häufigsten Nebenwirkung, der lokalen Reizung, essenziell. Darüber hinaus können synthetische Gerbstoffe, z. B. Tannolact^® Creme 1 % verwendet werden [3].

Systemtherapie

Neben der topischen Therapie besteht auch die Möglichkeit einer Systemtherapie. Als systemisches Anticholinergikum kommen hier beispielsweise Bornaprinhydrochlorid (Sormodren^®) bei leichten bis mittelschweren Beschwerden mit einer Anfangsdosis von 2 mg/d für eine Woche, dann eine Dosiseskalation auf 4–8 mg/d als Erhaltungsdosis, infrage [9]. Ebenfalls ist eine Systemtherapie mit Methantheliniumbromid (Vagantin^®) 50 mg/d zu erwägen. Hierbei ist zu beachten, dass die Einnahme situationsbedingt erfolgt, z. B. bei Stresssituationen wie Prüfungsangst. Die Wirkung tritt in der Regel erst nach ca. 1–2 Stunden auf, und es ist mit einer Gesamtwirkdauer von ca. 6 h zu rechnen. Wichtig ist zu erwähnen, dass zu einer Anwendungsdauer von mehr als vier Wochen keine Daten vorliegen. Bei beiden o. g. Systemtherapien kann es zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen, wie z. B. Tachykardien, Miktions-/Konzentrationsstörungen, Mundtrockenheit kommen – oft sind Dosisreduktionen bis hin zu Therapiebeendigungen erforderlich [5]. Aus diesem Grund werden die Therapien durch die meisten Patienten abgebrochen. Alternativ besteht die Möglichkeit einer systemischen Therapie mit Salbeiextrakten, über den Tag verteilt als Salbeitee getrunken oder in Drageeform (Sweatosan^®) bis zu dreimal täglich eingenommen [6].

Interventionelle Lokaltherapie

Eine effektive interventionelle Therapieoption für umschriebene Lokalisationen (in der Regel axillär) ist die subkutane Botulinumtoxin A-Injektion, welche in regelmäßigen Abständen wiederholt werden muss. In Deutschland besteht eine Zulassung für Botox^® [5]. Alternativ besteht die Möglichkeit einer operativen Schweißdrüsenkürettage oder endoskopisch transthorakalen Sympathektomie mit allen Risiken, die operative Verfahren innehaben [5].

Neuer Wirkstoff: Glycopyrnium

Als neues topisch anwendbares Präparat ist für Erwachsene mit schwerer primärer Hyperhidrosis axillaris seit Juni 2022 in Deutschland die rezeptpflichtige Creme Axhidrox^® mit dem Wirkstoff Glycopyrronium zugelassen [2]. Durch die topische Anwendung des Anticholinergikums wird die Wirkung von Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren blockiert und es kommt zu einer reduzierten Schweißproduktion [4]. Zu beachten ist hierbei die vom Hersteller empfohlene topische Anwendung, die nur mit der Kappe des Pumpspenders, welche als Applikator dient, erfolgen soll und nicht mit den Fingern des Patienten aufgrund der unten aufgelisteten möglichen Nebenwirkungen. Die empfohlene Dosis ist mit zwei Pumpstößen pro Achselhöhle (ausreichend für insgesamt ca. 31 Anwendungen beider Achseln) genau definiert. Die Creme soll während der ersten 4 Wochen einmal täglich, vorzugsweise am Abend, aufgetragen werden; ab der 5. Woche kann die Anwendungshäufigkeit auf 2x/Woche reduziert werden. Eine Überdosierung des Präparats ist sehr unwahrscheinlich, wenn die Creme wie durch den Hersteller beschrieben angewandt wird.

Axhidrox^® ist nicht für eine topische Behandlung der Handflächen, Füße, im Gesicht oder an anderen Körperstellen mit vermehrtem Schwitzen zugelassen. Zudem sollte der Kontakt zu Augen, Nase und Mund vermieden werden, da dies beispielsweise zu verschwommenem Sehen oder verminderter Produktion von Speichel und Nasensekret führen kann. Sollte der Kontakt versehentlich geschehen, wird ein rasches Abwaschen mit klarem Wasser empfohlen. Axhidrox^® darf nicht bei Personen unter 18 Jahren verschrieben werden; hinsichtlich Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Daten vor [10].

Literatur

1. Brackenrich J, Fagg C. Hyperhidrosis. [Updated 2022 Oct 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. , letzter Aufruf 22. September 2023.
2. Deutsches Hyperhidrosezentrum: Axhidrox® – das erste Medikament gegen Hyperhidrose. www.dhhz.de/axhidrox/, letzter Aufruf 22. September 2023.
3. Dirschka T, Hartwig R, Oster-Schmidt C: Klinikleitfaden Dermatologie. München. Elsevier 2011: 688–689.
4. Dr. August Wolff GmbH: Fachinformation Axhidros 2,2mmg/Hob Creme: www.drwolffgroup.com/wp-content/uploads/2022/07/Axhidrox-2.2-mgHub-Creme_Fachinformation_2022_06.pdf, letzter Aufruf 22. September 2023.
5. Fachinformation Sormodren®. , letzter Aufruf 22. September 2023
6. Heilpflanzenwohl GmbH: Sweatosan. www.sweatosan.de, letzter Aufruf 28. September 2023.
7. Hölzle, E, Bechara, F: Pathophysiologie, Klinik und Diagnose der Hyperhidrose. Hautarzt 2012; 63: 448–451.
8. OGDC: Hyperhidrose. www.oegdc.at/pat_hyperhidrose.html, letzter Aufruf 22. September 2023.
9. Rzany B, et al: S1-Leitlinie Definition und Therapie der primären Hyperhidrose. , letzer Aufruf 22. September 2023.
10. Schlereth T, Dieterich M, Birklein F: Hyperhidrosis - causes and treatment of enhanced sweating. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(3): 32–37.

Für die Verfasser

Stabsarzt Dr. Evelyn Bataiosu-Zimmer

Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Klinik III - Dermatologie, Venerologie, Allergologie

E-Mail: evelynbataiosuzimmer@bundeswehr.org