Aktinische Keratosen und photodynamische Tageslicht-Therapie

Betty Schönsee, Guido Weisel

Hintergrund

Die Haut von Soldatinnen und Soldaten ist heute und in Zukunft einer erhöhten Belastung mit ultravioletter Strahlung ausgesetzt. Gründe hierfür können beispielsweise vermehrte Aufenthalte im Freien im Rahmen von Übungsvorhaben oder Auslandsmissionen in Hoch­expositionsgebieten sein. Daher ist mit einer erhöhten Fallzahl von aktinischen Keratosen nicht nur in den dermatologischen Fachambulanzen der Bundeswehrkrankenhäuser zu rechnen, sondern gerade auch in der ­truppenärztlichen Sprechstunde. Hier kommt dem behandelnden Arzt die wesentliche Rolle zu, nicht nur beratend bezüglich der Prävention dieser Erkrankung zu wirken, sondern auch rechtzeitig therapeutische Schritte einzuleiten. Mit unserem Beitrag möchten wir für dieses hochaktuelle Krankheitsbild sensibilisieren, darüber informieren und praktische Maßnahmen erläutern.

Genese und Einteilung der Aktinischen Keratosen

Genese

Aktinische Keratosen werden nach gängiger Definition als nichtinvasive, frühe (in situ) Plattenepithelkarzinome bezeichnet. Die Prävalenz in allen Altersgruppen betrug im Jahr 2014 2,7 % und steigt mit zunehmendem Alter an [8]. Klinisch zeigen sich meist rötliche bis bräunliche Makulae, Papeln, Plaques und Knoten (Abbildung 1). Eine chronische, kumulative Lichtschädigung wird hier als wichtigster Faktor bei der Entstehung gesehen. Aus diesem Grund weisen sonnenexponierte Areale (wie z. B. Kopfhaut/Glatze, Nase, Stirn, Handrücken, Unterarme) diese Schädigungen besonders häufig auf [9]. Lichtsensible Personen (Hauttyp I/II) mit hoher beruflicher oder außerberuflicher Sonnenexposition sowie insbesondere Männer haben ein erhöhtes Risiko. Ultraviolette (UV)-Strahlen greifen in verschiedene Signalwege der Zellexpression und Tumorsuppression ein. Auch Röntgen- und ionisierende Strahlen sowie Infrarotstrahlung haben einen direkten krebserzeugenden Effekt. Chemische Agentien wie Arsen oder aromatische Kohlenwasserstoffe wurden als Kanzerogene in der Genese kutaner Plattenepithelkarzinome gesehen. Humane Papillomviren stehen ebenfalls in der Diskussion eines Zusammenhangs mit der Entstehung von aktinischen Keratosen und Plattenepithelkarzinomen [4]. Eine Immunsuppression, insbesondere bei Organtransplantierten, ist ein Risikofaktor für ein vermehrtes Entstehen von aktinischen Keratosen und deren Progress in ein invasives Plattenepithelkarzinom [10].

Abb. 1: Typisches klinisches Bild einer Feldkanzerisierung mit multiplen aktinischen Keratosen

Einteilung

Die Einteilung der aktinischen Keratosen erfolgt nach klinischen (Olsen Grad I – III) und histologischen Aspekten (Stadium der keratinozytären intraepidermalen Neoplasie, KIN I – III). Die aktinische Keratose ist durch dysplastische Keratinozyten mit atypischen Kernen (vergrößert, irregulär und hyperchromatisch) gekennzeichnet. Die mikroskopische Einteilung beschreibt den Grad der Dysplasie und den Übergang in ein Plattenepithelkarzinom [5]. Die in der Literatur angegebenen Häufigkeiten zur Progression einer aktinischen Keratose in ein Plattenepithelkarzinom schwanken stark von 0,03 % bis 20 % pro Läsion und Jahr [1][5][7]. Eine spontane Remission ist möglich, die Rate wird zwischen 15 % und 63 % angegeben [6].

Innovationen in der Therapie

Therapeutisch kommen operative Verfahren wie die mechanische Abtragung mittels Kürettage, Kryotherapie, elektrokaustische Abtragung sowie eine läsionsgerichtete Lasertherapie in Frage. Lokaltherapien mit Externa bieten den Vorteil, dass sie von Patienten in der Häuslichkeit angewendet werden können. Dies setzt jedoch ebenfalls die nötige Therapieadhärenz voraus. Verwendete Lokaltherapeutika sind hierbei z. B. 5-Fluorouracil, Imiquimod, Diclofenac-Natrium 3 % Gel und seit kurzer Zeit auch Tirbanibulin. Die photodynamische (Tages-) Licht-Therapie (PDT) bietet ebenfalls eine wirkungsvolle Therapiealternative, insbesondere bei einer vorliegenden Feldkanzerisierung. Bei einer Feldkanzerisierung weist ein Hautareal mehrere aktinische Keratosen auf und ist von sichtbaren UV-bedingten Hautschäden umgeben [3]. Bei feldgerichteten Verfahren können auch subklinische Veränderungen therapiert werden und ein Progress auf diese Weise besser verhindert werden.

PDT und Tageslicht-PDT

Die PDT ist eine Form der Photochemotherapie. Hierbei wird lokal ein Photosensibilisator angewendet, welcher dann mit sichtbarem Licht zyto- und gewebetoxische Produkte erzeugt. Die hierzu verwendeten Substanzen zeigen eine Affinität zu Tumorzellen, sodass diese isoliert zerstört werden und das umgebende (gesunde) Gewebe geschont wird. Eine Zulassung dieser Therapieform liegt für aktinische Keratosen, das In situ-Plattenepithelkarzinom, den Morbus Bowen, das superfizielle und das noduläre Basalzellkarzinom (wenn sich dieses wegen möglicher krankheitsbedingter Morbidität und/oder schlechter kosmetischer Ergebnisse nicht für eine chirurgische ­Behandlung eignet) und eine Feldkanzerisierung vor. Eine vorherige histologische Sicherung der vorliegenden ­Läsionen sowie eine engmaschige klinische Nachkontrolle sind unbedingt notwendig.

Das praktische Vorgehen ist bei den verschiedenen Substanzen ähnlich. Zunächst werden Verhornungen und Krusten des zu behandelnden Areals z. B. mittels Kürettage entfernt. Anschließend wird der Photosensibilisator mit Hilfe eines Spatels aufgetragen und ein Okklusionsverband angelegt. Dieser sollte dicht anliegen und ­lichtdicht sein. Nach der vom Hersteller angegeben Einwirkungszeit wird das Lokaltherapeutikum mittels physiologischer Kochsalzlösung entfernt und das zu behandelnde Areal bestrahlt. Dies kann mit Hilfe spezieller Lichtquellen im Rotlichtspektrum erfolgen, mit Tageslicht als sog. Tageslicht-PDT oder einer Leuchtdiode (LED), welche dieses artifiziell simuliert (Abbildung 2).

Abb. 2: Photodynamische Diagnostik bei Feldkanzerisierung

Typische Nebenwirkungen sind lokale Rötung, Schmerzen, Juckreiz, Brennen, Ödeme, Krustenbildung und Schuppung. Die Entstehung von großflächigen Erosionen, Blasenbildung und Pustulationen ist in selteneren Fällen ebenfalls möglich. Es kann zu einer Hyper- oder Hypopigmentierung kommen. Kontraindikationen sind eine bekannte Porphyrie, sklerodermiforme Basalzellkarzinome und eine bekannte Unverträglichkeit auf die verwendeten Inhaltsstoffe.

Die verwendeten Wirkstoffe bei der Tageslicht-PDT sind: 5-Aminolävulinsäure (ALA) und ihre Methylester (MAL). ALA ist eine Prodrug der endogenen Hämsynthese und wird in der Haut zu den photoaktiven Porphyrinen wie Protoporphyrin IX umgesetzt.

Seit 2015 steht die Tageslicht-PDT als zugelassene Therapie zur Verfügung und kann bei geeigneten Wetterbedingungen (März-Oktober, wolkenloser Himmel, Außentemperatur >10 °C) im Freien oder unter standardisierten Bedingungen in einer Lichtkabine mit ALA oder MAL durchgeführt werden. 5-Aminolävulinsäure (Ameluz^®) und Methyl-5-amino-4-oxopentanoat (Metvix^®, Luxderm^®) sind auf dem Markt verfügbar. Der geringere Zeitaufwand, die Möglichkeit große Areale zu behandeln und eine gute Verträglichkeit machen die Tageslicht-PDT zu einer wertvollen Option in der Behandlung aktinischer Keratosen.

Literatur

1. Fernandez-Figueras MT, Carrato C, Saenz X, et al: Actinic keratosis with atypical basal cells (AK I) is the most common lesion associated with invasive squamous cell carcinoma of the skin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 991-997. mehr lesen
2. Figueras Nart I, Cerio R, Dirschka T, et al: Defining the actinic keratosis field: a literature review and discussion. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(4): 544-563. mehr lesen
3. Marinescu A, Stepan AE, Margaritescu C, et al: P53, p16 and Ki67 immunoexpression in cutaneous squamous cell carcinoma and its precursor lesions. Rom J Morphol Embryol 2016; 57: 691-696. mehr lesen
4. Marks R, Rennie G, Selwood TS.: Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1988; 1: 795-797. mehr lesen
5. Memon AA, Tomenson JA, Bothwell J, Friedmann PS: Prevalence of solar damage and actinic keratosis in a Merseyside population. Br J Dermatol 2000; 142: 1154-1159. mehr lesen
6. Quaedvlieg PJ, Tirsi E, Thissen MR, Krekels GA: Actinic keratosis: how to differentiate the good from the bad ones? Eur J Dermatol 2006; 16: 335-9. mehr lesen
7. Schafer I, Reusch M, Siebert J, et al: Health care characteristics of basal cell carcinoma in germany: the role of insurance status and socio-demographic factors. J Dtsch Dermatol Ges 2014; 12: 803-811. mehr lesen
8. Schmitt J, Seidler A, Diepgen TL, Bauer A: Occupational ultraviolet light exposure increases the risk for the development of cutaneous squamous cell carcinoma: a systematic review and metaanalysis. Br J Dermatol 2011; 164: 291-307. mehr lesen
9. Ulrich C, Schmook T, Nindl I, et al: Cutaneous precancers in organ transplant recipients: an old enemy in a new surrounding. Br J Dermatol 2003; 149 Suppl 66: 40-42. mehr lesen

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Betty Schönsee

Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Klinik III - Dermatologie, Venerologie, Allergologie

E-Mail: bettyschoensee@bundeswehr.org

490WMM 2023 – 67(12)

WMM 2023 – 67(12)491

492WMM 2023 – 67(12)

Tirbanibulin – eine neue interessante Alternative zur Behandlung aktinischer Keratosen

Celine Müller, Daniela Meine, Guido Weisel

Seit September 2021 ist in Deutschland mit Tirbanibulin (Klisyri^®) ein weiteres Medikament zur topischen Flächentherapie aktinischer Keratosen zugelassen. Bereits im Dezember 2020 erfolgte die Zulassung in den USA durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) [4].

Tirbanibulin-Salbe ist indiziert bei Erwachsenen, die nicht-hyperkeratotische, nicht-hypertrophe aktinische Keratosen (Olsen-Grad I) am Kapillitium oder im Gesicht aufweisen. Der zugrundeliegende Wirkstoff ist Tirbanibulin in einer Konzentration von 1 %. Tirbanibulin bindet an Tubulin und hemmt somit die Formation und Ausbildung des Spindelapparates. Diese Inhibition führt durch einen Zellzyklusarrest zu einer Aktivierung des Apoptose-Signalweges der proliferierenden Zellen. Ebenso wird der Src-Tyrosinkinase (körpereigenes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen)-Signalweg gehemmt, der die Invasion von Plattenepithelkarzinomen fördert [1][2][7].

In klinischen Phase III-Studien zeigten die Patienten, die Klisyri^® anwendeten, am 57. Tag in 49 % der Fälle eine vollständige Remission und in 72 % der Fälle eine partielle Remission mit einem 75 %igen Rückgang der aktinischen Keratosen. Tirbanibulin war in der Studie dem Placebo signifikant überlegen [3].

Auch durch die bereits verfügbaren Flächentherapien können subklinische Läsionen therapiert werden. Jedoch führen die zum Teil lange Therapiedauer, die Häufigkeit der Anwendungen und lokale Hautreaktionen zu einer Einschränkung der Therapieadhärenz. Tirbanibulin-Salbe hingegen wird nur einmal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen angewendet. Die Applikation der Salbe sollte auf einem Behandlungsgebiet von bis zu 25 cm² in einer dünnen Schicht erfolgen. Rund acht Wochen nach Behandlungsbeginn ist eine Beurteilung des Therapieerfolges möglich. Damit ist die Therapie mit Tirbanibulin aktuell die schnellste topische Flächentherapie bei aktinischen Keratosen [6][7].

Im Vergleich zu 5-Fluorouracil, Imiquimod Creme und Diclofenac Gel, die bei Anwendung zu Nekrosen, Angioödemen und Arthralgien führen können, weist Tirbanibulin eine günstigere Nebenwirkungsrate auf. Folgende Nebenwirkungen sind bei der Behandlung mit Tirbanibulin beschrieben: Juckreiz, Schmerzen, Erytheme, Schuppungen, Verkrustungen, Schwellungen, Blasenbildung, Erosionen und Ulzerationen. Ein Anteil von 9 % der Patienten zeigte eine vermehrte Schuppen­bildung, 6 % ein intensiviertes Erythem und 2 % eine starke Verkrustung. Somit stellt die Behandlung von aktinischen Keratosen mit Tirbanibulin eine wirksame Therapieoption mit einer kürzeren Behandlungszeit und einem besseren Sicherheitsprofil im Vergleich zu den Alternativen dar [5][6].

Aufgrund der Tirbanibulinwirkung auf den Src-Tyrosinkinase-Signalweg könnte es in Zukunft möglicherweise weitere Indikationen für die Anwendung dieser Substanz geben. Zum Beispiel kann das Humane Papilloma Virus (HPV) 16 die Expression der Kinasen der Src-Familie hochregulieren. HPV 16 gilt unter den HPV-Subtypen als das Virus mit dem höchsten onkogenen Potenzial und ist bekannt als Auslöser für Tumoren im Mund- und Rachenbereich sowie von Zervix-, Vagina-, Vulva-, Penis- und Analkarzinomen. HPV gehören unter anderem zu den Hauptauslösern von Condylomata acuminata.

Eine Fallserie von fünf Patienten, die aktuell im Juli 2023 veröffentlicht wurde, zeigt die klinische Reaktion von Condylomata acuminata und hochgradigen Plattenepithelkarzinomen der Vulva durch HPV 16 auf eine topische Therapie mit Tirbanibulin [8]. Die Patienten erhielten vor der Behandlung mit Tirbanibulin eine frustrane Therapie mit Sinecatechins-Salbe (Veregen^®) 15 %. Bei allen fünf Teilnehmern konnte mit Tirbanibulin eine vollständige Remission nach 1 bis 5 Anwendungszyklen beobachtet werden. Dennoch sind weitere und größere Studien zur Prüfung der Wirksamkeit von Tirbanibulin-Salbe zur topischen Therapie von Condylomata acuminata und hochgradigen Plattenepithelkarzinomen nötig.

Literatur

1. Berman B, Grada A, Berman DK: Profile of Tirbanibulin for the treatment of actinic keratosis. J Clin Aesthet Dermatol 2022; 15(10 Suppl 1): S3–S10. mehr lesen
2. Blauvelt A, Kempers E, Lain T, et al: Phase 3 trials of Tirbanibulin ointment for actinic keratosis. N Engl J Med 2021; 384: 512-520. mehr lesen
3. Dao DD, Sahni VN, Sahni DR, et al: 1% Tirbanibulin ointment for the treatment of actinic keratoses. Ann Pharmacother 2022; 56(4): 494-500. mehr lesen
4. Dymond A, Green W, Edwards M, et al: Economic evaluation of Tirbanibulin for the treatment of actinic keratosis in Scotland. Pharmacoecon Open 2023; 7(3): 443–454. mehr lesen
5. Klisyri (Tirbanibulin) EMA/303149/2021: , letzter Aufruf 21. September 2023. mehr lesen
6. KLISYRI [package insert]. Malvern, PA: Almirall, LLC, 2021 mehr lesen
7. Moore AY, Hurley K, Moore S, Moore L: Topical tirbanibulin resolves recalcitrant condyloma acuminata: Retrospective case series. JAAD Case Rep 2023; 37: 58–60. mehr lesen

Für die Verfasser

Stabsarzt Celine Müller

Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Klinik III - Dermatologie, Venerologie, Allergologie

E-Mail: celine1mueller@bundeswehr.org

WMM 2023 – 67(12)493