In welchem Umfang können wir uns medizinisch auf den militärischen oder terroristischen Einsatz von Nuklearwaffen vorbereiten?

To what Extent can we Prepare for the Military or Terroristic Use of Nuclear Weapons
from a Medical Perspective?

Cornelius Hermann^a, Patrick Ostheim^a, Andreas Lamkowski^a, Birte Diekmeyer^b, Stefan Eder^c, Michael Grunert^d, Burkhard Klemenz^d, Michael Abend^a, Matthias Port^a

^a Institut für Radiobiologie der Bundeswehr, München

^b Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz, Abteilung XV – Nuklearmedizin

^c Sanitätsakademie der Bundeswehr, Abteilung F – Medizinischer ABC-Schutz, München

^d Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Abteilung XV – Nuklearmedizin

Zusammenfassung

Als eine Konsequenz aus dem Krieg in der Ukraine muss der Einsatz staatlich kontrollierter Kernwaffen wieder als reales Bedrohungsszenario angesehen werden. Die medizinischen Folgen eines solchen Einsatzes wären multifaktoriell und auch stark von der Art der Waffe und der Detonationshöhe abhängig. In Summe wird es aber vor allem nahe dem Zentrum der Explosion zu einer hohen Strahlenbelastung kommen, die meist in Kombination mit Brandwunden sowie als Verletzungen durch Druck und herumfliegende Trümmerteile auftreten wird. Der Niederschlag radioaktiver Partikel kann, je nach Szenario, auch eine Gefahr für Menschen bedeuten, welche sich außerhalb des Explosionsradius befanden. Das Institut für Radiobiologie der Bundeswehr arbeitet intensiv daran, Wissenserwerb und Wissensaustausch auf militärischer wie ziviler Ebene voranzubringen und wirkt auf nationaler und internationaler Ebene bei der Verfassung präventiver und reaktiver Empfehlungen mit. Darüber hinaus wird mit Nachdruck an der Verbesserung von Diagnostik und Behandlung betroffener Patienten geforscht und die Anwendung dieser erworbenen Expertise zusammen mit den Bundeswehrkrankenhäusern Ulm und Koblenz geübt und vorgehalten.

Schlüsselwörter: Nuklearwaffe, akutes Strahlensyndrom, Triage, Radiobiologie

Summary

As a conclusion of the war in Ukraine, the use of state-controlled nuclear weapons must again be considered a real threat scenario. The medical consequences of such a strike would be multifactorial and also strongly dependent on the type of weapon and the detonation altitude. In general, however, there will be high radiation exposure, especially close to the center of the detonation, mostly in combination with burns and injuries from blast shock and flying debris. Depending on the scenario, the fallout of radioactive particles can also cause a hazard to people outside the explosion radius. The Bundeswehr Institute of Radiobiology is working intensively to promote acquisition and exchange of knowledge at both military and civilian sites and is involved in the drafting of preventive and reactive recommendations at national and international level. In addition, intensive research is conducted to improve diagnostics and treatment of affected patients, and the application of acquired expertise is rehearsed and maintained together with the Bundeswehr hospitals in Ulm and Koblenz.

Keywords: nuclear weapon, acute radiation syndrome, triage, radiobiology

Hintergrund

Der Ukrainekrieg ist eine massive Zäsur in der friedlichen Weiterentwicklung Europas. Die offen in Fernsehsendern angedrohten Äußerungen russischer Politiker, Nuklearwaffen gegen europäische Staaten einzusetzen, hat auch in Deutschland wieder die Ängste gegen diese Bedrohung in das Bewusstsein der Bevölkerung gebracht. Nach Jahrzehnten nuklearer Abrüstung und der faktischen Reduzierung des Arsenals der Nuklearwaffen der USA und Russlands wurde im Hintergrund auch immer die Modernisierung der Waffentypen vorangetrieben. Nicht zuletzt die Proliferation von Nuklearwaffen in immer mehr Staaten, darunter auch diktatorische Regime, bedeutet eine signifikante Gefahr des Einsatzes in aktuellen und zukünftigen Konflikten. Die Verschärfung der russischen Doktrin zeigt auch, dass zunehmend Nuklearwaffen genutzt werden, um den politischen Druck auf benachbarte oder, aufgrund der Reichweite und des möglichen Einsatzes von U-Booten, auf jeden Staat der Welt zu erhöhen. Im Jahr 2022 wurden auch in deutschen Medien die verschiedenen Optionen des Einsatzes von Nuklearwaffen diskutiert. Dabei wurden vermehrt der russische Einsatz einer taktischen Nuklearwaffe gegen die Ukraine sowie ein militärisch verursachter Kritikalitätsunfall in einem Kernkraftwerk als reale Gefahren eingestuft [2][10][11].

Neben dem aus humanitären und auch aus Sicht der Autoren nicht zu rechtfertigenden primären Einsatz einer Nuklearwaffe durch einen Staat halten führende internationale Experten auch den Einsatz von improvisierten Nuklearwaffen (improvised nuclear device, IND) durch terroristische Gruppen für möglich [24]. In den USA fanden dazu schon im letzten Jahrzehnt Forschungsarbeiten und Kongresse statt [5]. Eine IND ist eine eher am Boden gezündete Nuklearwaffe. Ihre Sprengkraft wird auf 10 bis 100 kT eingeschätzt, womit diese mit den in Hiroshima und Nagasaki eingesetzten Atombomben vergleichbar ist.

Was sind die medizinischen Folgen eines Nuklearwaffeneinsatzes?

Im primären Wirkungskreis der Nuklearwaffe existiert ein innerer Bereich, in dem ohne Schutz kein Überleben möglich ist. Angrenzend an diesen Feuerball finden sich Areale, in denen primär Überlebende zumeist von Kombinationsverletzungen betroffen sein werden. Diese ­Verletzungen beinhalten neben der radioaktiven Strahlenexposition auch konventionelle Traumata (z. B. Splitterverletzungen) wie auch Verbrennungen und Schäden durch die Druckwelle. Man kann dies u. a. im Werk des „Gründungsdirektors“ des Instituts für Radiobiologie der Bundeswehr (InstRadBioBw), Oberstarzt Prof. Dr. Messerschmidt, nachlesen [15]. Die schädigenden physikalischen Kräfte nehmen mit zunehmender Entfernung von „ground zero“ ab. Diese Kräfte sind u. a. abhängig von der Art der Nuklearwaffe, der Einsatzhöhe, möglichen Schutzstrukturen und vielen weiteren Faktoren. Zusätzlich ist zu beachten, dass eine mit Radionukliden beladene Fallout-Wolke (eigentlich eine Luftmasse) in Windrichtung die Radioaktivität breitflächig verteilt (Abbildung 1). Der radioaktive Fallout bedeutet eine große Gefahr für darin befindliche Personen, wie auch der „groundshine“ (Radioaktivität ausgehend von auf dem Boden ­abgelagerten Radionukliden) oder die Aufnahme von Radionukliden durch kontaminierte Lebensmittel und Trinkwasser [3][8].

 

Abb.1: Wirkradius und Fallout bei verschiedenen Detonationsarten eines 150 kT Nuklearsprengkörpers

Wie können wir uns als Individuen schützen und was kann medizinisch getan werden?

Zunächst gilt es, die Exposition wo immer möglich zu vermeiden. Dazu sind im ersten Schritt das Sammeln von Kenntnissen über die Gefahren erforderlich und im zweiten Schritt prophylaktische Maßnahmen vorzubereiten, anzuordnen und durchzuführen. Ferner sind für mögliche Patienten Vorbereitungen zu treffen, damit diese im Ereignisfall nach den besten in diesen Situationen anwendbaren Maßstäben versorgt werden können. Einen umfassenden Lösungsvorschlag können leider auch die Autoren hier nicht liefern, jedoch Anhalte und Hinweise, wie man sich derzeit auf solche Ereignisse vorbereitet (preparedness) [8][23][25].

Nach einer lebensbedrohlichen akuten Ganzkörperbestrahlung von etwa 4 Gy¹ (zum Vergleich: Die Strahlenbelastung einer Computertomographie liegt im Bereich von einigen mGy) sterben ohne Therapie etwa 50 % der exponierten Patienten innerhalb von 60 Tagen. Unter optimaler Therapie kann dieser Wert auf etwa 8 Gy angehoben werden [1][12][26]. Modellierungen von Kernwaffeneinsätzen in Großstädten zeigen, dass, optimale Therapie vorausgesetzt, zehntausende Patienten potenziell gerettet werden könnten. Zu den verfügbaren ­Therapiemöglichkeiten gehören intensivmedizinische Überbrückungstherapien inklusive Substitution von Blutprodukten, Infektionsprophylaxen und -therapien, Radionuklid-Dekorporationstherapien, optimierte OP-Strategien und die psychologische Betreuung von Patienten und Angehörigen. Neuere Entwicklungen zeigen den Nutzen einer sehr frühen Zytokintherapie [7][9][16][19][22], in Einzelfällen den Einsatz mesenchymaler Stammzelltherapie und in absoluten Ausnahmefällen auch die Knochenmarktransplantation.

Um die ressourcenaufwendigen und sehr begrenzt vorhandenen Therapien den Patienten zur Verfügung zu stellen, bei denen der größte Nutzen zu erwarten ist, sind frühzeitig verfügbare Diagnostikverfahren erforderlich [27]. Leider wird in einem solchen Szenar auch eine Triage erforderlich sein, die entsprechende Kenntnisse über die sich im weiteren Verlauf potenziell entwickelnden Krankheitsbilder erfordert.

Bundeswehr-Aktivitäten zur medizinischen Vorbereitung auf einen möglichen Nuklearwaffeneinsatz

Wissenserwerb, Wissensaustausch, Empfehlungen

Mitarbeitende des InstRadBioBw sind in diversen Gremien zum Austausch von Strahlenschutzwissen und zur Vorbereitung von Empfehlungen tätig. Dazu gehört u. a. die Teilnahme an einer NATO-Forschungsgruppe. Diese wird seit mehreren Jahren durch den stellvertretenden Institutsdirektor, Oberstarzt Prof. Dr. Abend, geleitet. An dieser NATO-Forschungsgruppe sind alle im Themengebiet relevanten militärischen, medizinisch-radiobiologisch tätigen Forschungseinrichtungen beteiligt. Darüber hinaus leitet der Institutsleiter, Oberstarzt Prof. Dr. Port, den Notfallausschuss der Strahlenschutzkommission (SSK) und eine Arbeitsgruppe zur Ausarbeitung von Schutzstrategien bei Nuklearwaffeneinsatz. Er ist Mitglied in Arbeitsgruppen der Weltgesundheitsorganisation (WHO), der Global Health Security Initiative (GHSI) und beratend für die Berufsgenossenschaft tätig.

Das InstRadBioBw ist zudem Liaison Institut des Radiation Emergency Medical Preparedness and Assistance Network (REMPAN) der WHO und aktiv im Response and Assistance Network (RANET) der Internationalen Atomenergiebehörde (IAEA) involviert. In diesen und vielen weiteren Gremien engagieren sich auch weitere Mitarbeiter des Institutes. Aktive Mitarbeit in Strahlenschutzvereinigungen, darunter dem europäischen Biodosimetrienetzwerk (RENEB), dem Fachverband Strahlenschutz oder der internationalen Vereinigung für Retrospektive Dosimetrie (IABERD) sichert auch hier den Zugang zu Wissen und bedient die zivil-militärische Zusammenarbeit.

Die aktive Beteiligung des InstRadBioBw an internationalen Tagungen bildet eine weitere Plattform zum Wissensaustausch, der darüber hinaus durch eine eigene Strahlenschutztagung gefördert wird. Unter dem Kürzel „ConRad“ (Conference on Radiation Topics) finden im zweijährigen Turnus an der Sanitätsakademie der Bundeswehr (SanAkBw) diese institutseigenen, international besetzten und sehr gut besuchten Strahlenschutztagungen statt. Ein herausragendes Ergebnis bzgl. der Erarbeitung von Empfehlungen ist ein Lehrbuch zur Strahlennotfallmedizin der SSK [25]. In diesem Zusammenhang ist auch eine Empfehlung zum „Stockpiling“ (Vorratshaltung) der WHO zu nennen [281].

Das InstRadBioBw bildet approbierte Soldatinnen und Soldaten an der SanAkBw sowie auch Studierende im englischsprachigen Masterstudiengang Radiobiologie der Technischen Universität München aus. Auch wurde ein Kurs (StTARS Workshop) zur Anwendung von Softwaretools für die Triage von Strahlenverunfallten ent­wickelt und angeboten. Kurzfristige Fortbildungen im Bereich des medizinischen Managements akuter Strahlenschäden wurden in Anbetracht der aktuellen Bedrohungssituation auch für Ärzte und Ärztinnen in der Ukraine durchgeführt.

Forschung zur Verbesserung der Diagnostik

In Hinblick auf konkrete und unmittelbare Anwendbarkeit forscht das InstRadBioBw u. a. an der wissenschaftlichen Weiterentwicklung der diagnostischen Fähigkeiten akuter oder später auftretender gesundheitlicher Strahlenschäden. Hier sind im Besonderen die biologische Dosimetrie sowie Neuentwicklungen zur Vorhersage akut auftretender gesundheitlicher Strahlenschäden zu nennen (Abbildung 2).

 

Abb. 2: Dargestellt sind die verschiedenen Methoden zur Abschätzung der Strahlendosis bei Patienten, die damit im Ernstfall auch Grundlage für eine Therapieempfehlung bieten. Diese wurden im Rahmen einer Übung des europäischen Biodosimetrienetzwerkes „RENEB“ unter der Koordination durch das InstRadBioBw durch weltweit 40 Teams beübt. Weitere Informationen finden sich unter https://www.reneb.net.

H-Modul

Zur Triage innerhalb der ersten Tage nach Strahlen­exposition konnte eine IT-basierte Lösung entwickelt werden, welche auf Grundlage der weltweit größten Datenbank für Strahlenunfallpatienten eine Prognoseabschätzung mittels Differenzialblutbild ermöglicht [5][13][14]. Es können nun bereits anhand von Lymphozyten-, Granulozyten- und Thrombozyten-Werten eines einzelnen Tages Vorhersagen für ein sich eventuell später entwickelndes schweres Strahlensyndrom getroffen werden. Ein einziges Blutbild ist ausreichend, um nach einer Exposition mit einem Vorhersagewert zwischen 75 % und 96 % eine richtige Diagnose zu stellen und eine erste Triage durchzuführen. Somit können Patienten entweder der ambulanten Überwachung oder der stationären Therapie einschließlich eines möglicherweise indizierten Zytokineinsatzes zugeführt werden. Die einfache und sehr frühe Nutzbarkeit, die weit verfügbare Möglichkeit der Erstellung von Differenzialblutbildern und die hohe Verlässlichkeit machen das Tool zusammen mit typischen, wenn auch nicht spezifischen klinischen Zeichen (u. a. Übelkeit, Erbrechen, Temperaturanstieg, Diarrhoe, Erythem) als schnell zu trainierendes und hochskalierbares Werkzeug für die Verwendung im Rahmen eines Nuklearwaffenszenars besonders geeignet. Das sogenannte „H-Modul“ steht als App für Android und Apple frei zur Verfügung. Nachteilig bei der app-basierten Version ist, dass Blutbilder immer nur von einem Patienten nacheinander eingegeben und analysiert werden können. Um hunderte oder tausende Blutbilder im Hochdurchsatz zu analysieren, wurde kürzlich eine serverbasierte Version der App online gestellt. Nach Eingabe der Blutbilder als definierte Datensätze wird eine Auswertung durchgeführt und die für den Kliniker entscheidenden Therapieempfehlungen für jeden einzelnen potenziellen Patienten generiert. Zur Einweisung in solche und andere Software-Triagetools dient der von der NATO-Forschungsgruppe entwickelter Kurs namens „Software Tools for the Evaluation of Clinical Signs and Symptoms in the Medical Management of Acute Radiation Syndrome“ (StTARS). Dieser Workshop wurde 2019 zum ersten Mal unter Federführung des InstRadBioBw und in enger Kooperation mit Partnern aus Frankreich und Großbritannien durchgeführt. Der nächste StTARS-Workshop ist für November 2023 in den USA geplant.

Bio-Dosimetrie

Mit einer Gensignatur von vier Genen hat das InstRadBioBw eine PCR-basierte Diagnostikplattform entwickelt [17], die sich nicht nur in Ringversuchen als Triagetool hervorragend bewährt, sondern auch gut skalierbar ist, was in einem realen wissenschaftlichen Versuch mit der Bearbeitung von 1 000 Proben in 30 h (unter optimalen Voraussetzungen) gezeigt werden konnte [18]. Auch diese Signatur steht der Fachöffentlichkeit zur Nutzung zur Verfügung und könnte unkritisch in weitere Laborstrukturen der Bundeswehr überführt werden. Derzeit arbeitet das Institut an der Möglichkeit, diese Fähigkeit auch als „Point of Care“ Diagnostik basierend auf einer mikrofluidischen Karte zu etablieren. Weitere Entwicklungen zielen auf eine weiter verbesserte Sensitivität in den Bereich kleinster Strahlendosen ab. Zudem wird an einer Verwendung leichter zugänglichen Patientenmaterials, wie z. B. der Nutzung von Speichelproben, gearbeitet.

Weitere anwendungsrelevante Ergebnisse der Forschung finden sich auch bei Radionuklidinkorporationen, welche mittels Proteinmarker sehr empfindlich durch eine interne Arbeitsgruppe nachgewiesen werden können [20][21]. Zusammen mit der neu aufzubauenden Expertise eines diagnostischen Radionuklidlabors kann hier an der Generierung dringend benötigten Wissens auch für inkorporierte Radionuklide nach Nuklearwaffeneinsatz gearbeitet werden.

Etablierte und am InstRadBioBw sogar akkreditierte Standardtechniken wie die Zytogenetik – das Arbeitspferd der Biodosimetrie – werden mit Hochdruck weiterentwickelt. So sind derzeit Untersuchungen zu Neutronenbestrahlung und gemischten Strahlenfeldern in der Planung. Weitere hochinnovative Felder der Diagnostik, aber auch im Hinblick auf Folgeschäden und neuen Therapieoptionen werden von weiteren Forschungsgruppen des Instituts bearbeitet. Ein Artikel zu Sequenzierungstechniken ist in dieser Ausgabe zu finden.

Anwendung und Bereitstellung der Expertise

Mit der Schaffung einer Task-Force medizinischer A-Schutz und der „Reachback“-Fähigkeit steht das Wissen für Soldatinnen und Soldaten und auch für zivile Einrichtungen zur Verfügung. Die Expertise der Task-Force speist sich aus den eigenen Forschungsergebnissen, aber auch dem Wissensaustausch aus Gremien und Kongressen. Bestehend aus einem Team von in Strahlennotfallmedizin ausgebildeten Ärzten und Ärztinnen sowie technischem Personal können sowohl militärische wie auch zivile Szenare unterstützt werden. Die weltweit einsetzbare und schnell verlegbare Gruppe kann ihr Wissen vor Ort verfügbar machen und weitere Partner, wie Dekorporationseinrichtungen, Sanitätseinrichtungen der Ebenen Role 2–4 unterstützen sowie bei der Patientenversorgung beratend zur Seite stehen. Die am Institut etablierten Fähigkeiten zur physikalischen und klinischen Dosimetrie können Nuklearwaffenopfern unmittelbar zu Gute kommen.

Eine wesentliche Aufgabe ist auch die Probengewinnung, die dann zu diagnostischen Zwecken im Institut, der „Reachback“-Einrichtung untersucht werden können. Nicht zu vernachlässigen ist die hohe Expertise um die schädigenden Wirkungen ionisierender Strahlung im InstRadBioBw sowie der angeschlossen Task Force. Dieses Wissen dient nicht nur den Patienten, sondern mittels vorhandener Mess- und Schutzmöglichkeiten auch der Sicherheit des eingesetzten Personals. Letzteres ist auch zur Steigerung der Resilienz von in Radiobiologie wenig ausgebildeten Soldatinnen und Soldaten extrem wertvoll, was sich nicht zuletzt in Übungen eindrücklich gezeigt hat.

Reservisten als Multiplikatoren

Zur Erhöhung der Durchhaltefähigkeit, aber auch zum Transfer des Wissens in den zivilen Bereich, dient die intensive Reservistenarbeit am InstRadBioBw.

Um nukleare Szenare unterstützen zu können, trainieren Soldatinnen und Soldaten des Institutes sowie Reservisten regelmäßig, zuletzt um Aufnahmeübungen in die beiden internen „Prime“-Partner, Bundeswehrkrankenhaus Ulm und Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz erweitert (Abbildung 3). Beide Krankenhäuser sind aufgrund der verfügbaren nuklearmedizinischen Expertise und der hohen Versorgungsqualität in Anästhesie, Innerer Medizin, Chirurgie, Dermatologie und weiteren Fächern prinzipiell sehr gut zur Versorgung von Patienten nach Nuklearwaffeneinsatz geeignet, benötigen aber neben zusätzlicher Weiterbildung in der Strahlennotfallmedizin noch eine Aufwertung der technischen und infrastrukturellen Voraussetzungen.

 

Abb. 3: Übung eines interdisziplinären Teams von InstRadBioBw und BwZKrhs Koblenz (Abteilung XV –. Nuklearmedizin) zur Behandlung eines potenziell radioaktiv kontaminierten Patienten

Können wir mit dem Erreichten zufrieden sein und uns vielleicht sogar zurücklehnen?

Diese Frage ist eindeutig mit „Nein – keineswegs!“ zu beantworten. Die Vorbereitung für Strahlennotfallereignisse weist in Deutschland selbst für kleine Ereignisse noch große Lücken auf. Das Wissen über die gesundheitlichen Folgen von Patienten und deren optimaler Versorgung bei MasCal-Szenaren (Mass Casualty) nach einem Nuklearwaffeneinsatz bedarf größerer Anstrengungen als wir in den vergangenen Jahren bereit waren zu investieren.

Verbesserungspotenziale

Welche Verbesserungspotenziale sehen die Autoren zur Erhöhung der Resilienz in Bundeswehr und Gesellschaft für die medizinischen Fähigkeiten bei einem Nuklearwaffeneinsatz?

• Ausbildung an Schulen, Universitäten etc. zu ioni­sierender Strahlung

Grundlegendes Wissen zur Radioaktivität kann leider nicht mehr vorausgesetzt werden. Mit dem Ausstieg aus der Kernenergie scheint sich dieser Wissensverlust zu beschleunigen, bei gleichzeitig intensiverer Nutzung ionisierender Strahlung weltweit in Industrie und Medizin sowie bei gesteigerten Bedrohungslagen durch Nuklearwaffen in Europa und der Welt.

• Wissensetablierung für radionuklearen Katastrophenschutz in der Bevölkerung

Wesentliche Kenntnisse, die dem unmittelbaren Schutz gegen Folgen von Nuklearwaffen dienen, sollten jedem Bürger bekannt sein. Dazu gehören auch sehr einfache und wirksame Maßnahmen, wie „go inside, stay inside, stay tuned“ und die Gründe für diese Empfehlungen.

• Schaffung designierter und sicher vorbereiteter Krankenhäuser für Strahlennotfallpatienten inklusive Übungen

Die Versorgung von Patienten erfordert geschultes Personal und angepasste Notfallpläne. Entsprechende von nationalen und internationalen Fach- und Beratungsgremien ausgearbeitete Handlungsoptionen sollten konsequenter umgesetzt werden. Dazu gehören zwingend auch Übungen mit Krankenhäusern, damit die gesamte Versorgungskette abgebildet und trainiert wird.

• Ausbildung von Strahlennotfallmedizinern und Behandlungsteams für radionukleare Szenare

Nur mit fachgerecht ausgebildeten Teams sind nukleare Großschadensereignisse nach heutigem Wissenstand angemessen zu versorgen. Die Bundeswehr bildet hier bereits deutlich intensiver und umfangreicher aus als vergleichbare zivile Institutionen. Eine strukturierte Ausbildung im zivilen Bereich wird aber auch Anpassungen der internen Trainings erfordern. Auch gilt es, psychologisch geschulte Kriseninterventionsteams in Fragen der Strahlenbiologie und des Strahlenschutzes zu schulen.

• Etablierung vonMedikamenten-Stockpiles zur Dekorporation und Therapie des akuten Strahlensyndroms für radionukleare Massenereignisse

Dieses kontroverse Thema wird derzeit international diskutiert. Ein angemessener „Stockpile“ sollte aktuelle Empfehlungen, wie die gerade Erarbeiteten der WHO, berücksichtigen. Zur medizinischen Vorbereitung gegen Nuklearwaffenfolgen gehören auch innovative Medikamente wie Zytokine.

• Professionalisierung der Task-Force medizinischer A-Schutz

Eine kontinuierliche Weiterentwicklung auch der opertiven Fähigkeiten von Ressortforschungsinstituten ist bei gleichzeitig schwindendem Engagement außerhalb des staatlichen Bereiches zwingend erforderlich. Diese Forderung betrifft die zivilen Ressorteinrichtungen ebenso wie die Bundeswehr. Beispielgebend sollte hier die Ausbildung der Komponente des Instituts für Mikrobiologie der Bundeswehr sein.

• Optimierung der Weiterbildung, Ausstattung und Infrastruktur für designierte Bundeswehrkrankenhäuser

Nur mit hochmotiviertem und „top“ ausgebildetem Personal kann radionuklearen Großschadenser­eignissen, wie dem Einsatz von Nuklearwaffen, angemessen begegnet werden. Dazu gehört auch die angemessene Verbesserung von Ausstattung und Infrastruktur. Nicht zuletzt der Eigenschutz der Behandlungsteams muss vollends gewährleistet und den bestehenden Ängsten des Krankenhauspersonals vor ionisierender Strahlung angemessen begegnet werden.

Schlussbemerkung

Auch wenn die Auswirkungen eines Kernwaffeneinsatzes verheerend und in ihrem Umfang kaum vorherzusagen sind, so ist es existentiell, sich militärisch auf ein solches Szenario vorzubereiten. Das kann auf sanitätsdienstlicher Ebene nur durch regelmäßige Trainings und intensive Forschung geschehen. Die Bundeswehr ist hier bereits sehr gut aufgestellt, und es wird stetig an einer Weiterentwicklung gearbeitet. Die glücklicherweise geringe Wahrscheinlichkeit für einen solchen Einsatz darf in Angesicht der möglichen tausenden von Verwundeten und medizinisch zu Versorgenden nicht als Grund angesehen werden, ein solches Szenario in der Vorbereitung zu vernachlässigen.

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Hermann C, Ostheim P, Lamkowski A, Diekmeyer B, Eder S, Grunert M, Klemenz B, Abend M, Port M: In welchem Umfang können wir uns medizinisch auf den militärischen oder terroristischen Einsatz von Nuklearwaffen vorbereiten? WMM 2023; 67(3): 65-71.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-103

Für die Verfasser

Oberstabsapotheker Cornelius Hermann

Institut für Radiobiologie der Bundeswehr

Arbeitsgruppe Proteomics

Neuherbergstraße 11, 80937 München

E-Mail: corneliushermann@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Hermann C, Ostheim P, Lamkowski A, Diekmeyer B, Eder S, Grunert M, Klemenz B, Abend M, Port M: [To what Extent can we Prepare for the Military or Terroristic Use of Nuclear Weapons from a Medical Perspective?]. WMM 2023; 67(3): 65-71.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-103

For the Authors

Major (pharm) Cornelius Hermann

Bundeswehr Institute of Radiobiology

Proteomics Working Group
Neuherbergstrasse 11, D-80937 München

E-Mail: corneliushermann@bundeswehr.org

Affenpockendiagnostik am Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr – am Puls der Zeit

Monkeypox Virus State-of-the-Art Diagnostics at the Bundeswehr Institute of Microbiology

Rosina Ehmann^a, Sabine Zange^a, Roman Wölfel^a, Joachim J. Bugert^a

^a Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr, München

Zusammenfassung

Ausbrüche neuartiger oder bei uns sonst nicht heimischer, sich aber stetig ausbreitender Erreger sind ein fester Bestandteil unserer globalisierten und eng vernetzten Welt geworden. Nach der SARS-CoV-2-Pandemie haben die Affenpocken 2022 bewiesen, dass sich nicht nur neuartige, agile, kleine RNA-Viren in Windeseile auf dem gesamten Erdball ausbreiten können, sondern auch eher konservative DNA-Viren, denen man bisher ein sehr festes Verbreitungsgebiet zugeordnet hatte. Die Palette an Erregern, die vom endemischen zum epi- oder pandemischen Ausbruchsgeschehen führen und schwerwiegende Krankheitsbilder verursachen können, ist groß und steigt durch die ständige Entstehung neuartiger Krankheitserreger noch weiter an. Die Überwachung des weltweiten Infektionsgeschehens und die Entwicklung und Anpassung zeitgemäßer Diagnostikverfahren als Vorbereitung oder rasche Antwort auf Ausbruchsgeschehen kann von der Routinediagnostik nicht geleistet werden, sondern ist Aufgabe spezialisierter Nischeninstitute mit besonderem Auftrag, wie es das Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (IMB) als Ressortforschungseinrichtung des Bundes ist. Nachfolgend wird dargestellt, wie das IMB auf den Affenpockenausbruch vorbereitet war und wie die Diagnostik bedarfsorientiert abläuft.

Schlüsselwörter: Affenpockenvirus, Surveillance, hochpathogene Nischenerreger, Stufendiagnostik, PCR, Anzucht

Summary

Novel and emerging viruses have integrated themselves firmly into our globalized world. After the SARS-CoV-2 pandemic monkeypox virus has proven that not only novel and quickly mutating RNA viruses can rapidly spread around the globe and cause pandemics but also a rather conservative DNA virus that was thought to have a relatively small and fix area of distribution. The panel of highly pathogenic microorganisms that have the potential to turn from locally endemic to epidemic or pandemic agents is quite extensive and even larger when the constant evolution of novel novel microorganisms is taken into account. Only highly specialized institutions with a distinct mission like the Bundeswehr Institute of Microbiology (IMB) can tackle the broad spectrum of constant monitoring of infectious disease processes worldwide and the development of state-of-the-art diagnostics for expected and unexpected pathogens of high consequnece. The following essay is a short description of the preparedness and activities in poxviral diagnostics and research of the IMB and an outlook on future activities.

Keywords: monkeypox virus, emerging viruses, highly pathogenic microorganisms, PCR, virus isolation, surveillance

Einführung

Der weltweite Affenpocken-(Mpox-) Ausbruch 2022 war in vielen Aspekten überraschend und hat deutlich unterstrichen, wie wichtig es ist, auch auf Nischenerreger diagnostisch adäquat vorbereitet zu sein. Was im Mai 2022 noch mit einigen wenigen Fallberichten begann, weitete sich schnell auf eine bisher nie gesehene Anzahl von diagnostischen Meldungen außerhalb Afrikas aus. Im Januar 2023 meldete die WHO weit über 84 000 bestätigte Fälle aus 110 Ländern, davon allein über 3 600 Fälle in Deutschland (siehe auch <https://worldhealthorg.shinyapps.io/mpx_global/>).

Einordnung des Virus

Das Affenpockenvirus (monkeypox virus, MPXV) gehört zur Gattung der Orthopocken und verursacht eine virale Erkrankung, die ursprünglich nur auf dem afrikanischen Kontinent beheimatet war. Affenpocken gehen klassischerweise mit einem bläschenbildenden Hautausschlag einher, der später verkrustet. Als zusätzliche Symptome können geschwollene Lymphknoten, Kopf- und Gliederschmerzen und ein reduziertes Allgemeinbefinden auftreten [8]. Die Virulenz verschiedener Affenpockenstämme variiert abhängig von der phylogenetischen Zugehörigkeit. Während früher die zentralafrikanischen Stämme mit einer ausgeprägteren Klinik den milderen westafrikanischen Stämmen gegenübergestellt wurden, unterscheidet man inzwischen zwei Hauptkladen mit vielen unterschiedlichen Subtypen [3] (siehe <https://www.who.int/news/item/12–08–2022-monkeypox--experts-give-virus-variants-new-names>). Allen Affenpockenstämmen gemein ist jedoch, dass das klinische Bild deutlich milder als bei den heute ausgerotteten Pocken (verursacht durch das Variolavirus) abläuft und tödliche Verläufe bei entsprechender medizinischer Versorgung äußerst selten vorkommen. Im aktuellen Ausbruchsgeschehen wurden nur 80 Todesfälle bei über 84 000 bestätigten Erkrankten gemeldet (< 0,1 %).

Affenpocken 2022 und davor

Ein überraschendes Element des laufenden Ausbruchs war der schnelle Anstieg von Fallzahlen fast simultan in vielen verschiedenen Ländern. Noch bis vor fünf Jahren waren die Affenpocken nur in Afrika bekannt; dort vornehmlich im Kongo und in Nigeria. Außerhalb Afrikas traten sie nur im Zusammenhang mit exportierten Primaten oder anderen empfänglichen Säugetieren auf. Ein solcher Ausbruch in einer experimentellen Primatenhaltung in Dänemark im Jahr 1958 führte zur Entdeckung und Erstbeschreibung des Virus [2]. Auch in Deutschland gab es einen Ausbruch am Primatenzentrum in Göttingen im Jahr 2006. Vorher kam es 2003 in den USA zu einem größeren Ausbruchsgeschehen bei Menschen, verursacht durch infizierte exotische Kleinsäuger aus Afrika, die als Haustiere verkauft wurden [9]. Über die Infektion von heimischen Präriehunden kam es ebenfalls zu Übertragungen auf den Menschen. Affenpocken als regelmäßig, aber dennoch vereinzelt auftretende, reiseassoziierte Erkrankung beim Menschen wurden erst 2018 bekannt. Zwei voneinander unabhängige Fälle in Großbritannien im September 2018 erlangten große mediale Aufmerksamkeit. Erstmals waren in Europa Affenpockenfälle beim Menschen aufgetreten. Die Indexpatienten waren nigerianische Staatsbürger auf Familienbesuch. Während der Hospitalisation kam es zudem zu einem Übertragungsfall beim Pflegepersonal [1]. Seitdem wurden jährlich sporadische Einzelfälle berichtet, unter anderem auch aus Israel, Singapur und den USA.

Wie war Deutschland auf den Ausbruch 2022 vorbereitet?

Aufgrund der fehlenden Relevanz für die Routinediagnostik ist der Nachweis von Affenpocken eine Nische für spezialisierte Laboratorien. Da die Affenpocken als anzeigepflichtige Tierseuche gelistet sind, hält das Friedrich-Löffler-Institut ein diagnostisches Portfolio vor. Als oberstes Organ der öffentlichen Gesundheitsüberwachung ist das Robert Koch-Institut ebenfalls mit der Affenpockendiagnostik betraut. Daneben existieren spezialisierte Einrichtungen wie das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, die über diagnostische Kapazitäten in diesem Bereich verfügen. Als kompetenter Partner im medizinischen B-Schutz hat das Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (IMB) bereits 2020 mit der schnellen SARS-CoV-2-Diagnostik bewiesen, welche Fähigkeiten es auf diesem Gebiet hat. Die Pockendiagnostik ist seit Jahrzehnten eine Kernkompetenz des medizinischen B-Schutzes und der Nachweis sowie die sichere Differenzierung verschiedener Pockenspezies sind fester Bestandteil des Portfolios des IMB. Nur wenige Tage nach den ersten Berichten von Affenpockenfällen aus Großbritannien und Portugal im Mai 2022, trafen auch am IMB erste Proben zur Untersuchung auf MPXV auf. So gelang der Nachweis des deutschen Mpox-Indexpatienten am IMB [7].

Diagnostische Nachweismöglichkeiten am IMB

PCR-Nachweis

Für die reine Bestätigung eines klinischen Verdachtsfalls ist der PCR-Nachweis von MPXV-Nukleinsäure ausreichend und verbindet elegant diagnostische Schnelligkeit und Genauigkeit. PCR-Verfahren mit unterschiedlichen Zielregionen erlauben zusätzlich die Differenzierung auf verschiedenen Ebenen, so z. B. die Zuordnung auf Gattungsebene zu den Orthopocken, auf Speziesebene zu den Affenpocken oder auf Stammebene zu verschiedenen phylogenetischen Kladen (westafrikanisch/zentralafrikanisch). In einer geschickten Stufendiagnostik können je nach gewünschter Fragestellung PCR-Verfahren kombiniert werden, um ein effizientes Screening mit einer präzisen Bestätigung zu verknüpfen.

Am IMB werden Mpox-Verdachtsproben zunächst einer generischen Orthopocken-PCR unterzogen. Positive Proben werden dann spezifisch auf Affenpocken getestet (Abbildung 1). Proben, die zwar orthopocken-positiv sind, jedoch in der MPXV-PCR negativ bleiben, werden in einem kleinen Teilbereich des Genoms sequenziert, um die Art zuzuordnen. Abseits vom aktuellen Mpox-Ausbruchsgeschehen sind in Deutschland die meisten Pockenerkrankungen auf Kuhpocken (CPXV) zurückzuführen, aber auch Vacciniavirusfälle (VACV) können selten auftreten.

Erregerisolierung

Neben der PCR-Diagnostik kommt im Fall ungewöhnlicher Ausbruchsereignisse der Isolation des Erregers eine große Bedeutung zu. Einerseits besitzt die Anzucht des Virus aus Patientenproben noch einmal größere diagnostische Aussagekraft, wird aber aufgrund des Ressourcen- und Zeitaufwands nur selten praktiziert. Im Fall der Affenpocken kommt auch der hohe Anspruch an die Sicherheitsvoraussetzungen dazu, da MPXV nur in Laboratorien der Sicherheitsstufe 3 isoliert und vermehrt werden darf. Andererseits ist es essenziell, ein Isolat zu besitzen, um die biologischen Eigenschaften des Ausbruchsstammes näher untersuchen zu können. Im aktuellen Ausbruchsgeschehen wurde Affenpockenvirus aus Material des Münchner Indexpatienten auf Affennierenepithelzellen isoliert (Abbildung 2) [7]. Wachstumseigenschaften und Verhalten des Virus in verschiedenen Zelllinien sowie die Empfindlichkeit auf therapeutische Wirkstoffe lassen sich nur mit einem Isolat näher untersuchen. Die Analyse antigenetischer Charakteristika und die Bestimmung der Vollgenomsequenz verlaufen mit Isolaten deutlich einfacher als mit Virusmaterial aus Patientenproben.

Genomsequenzierung

Die Genomsequenzierung ist äußerst aufwändig und besitzt für die Routinediagnostik wenig Bedeutung, findet durch die technologische Entwicklung im Rahmen der SARS-CoV-2-Diagnostik aber trotzdem immer breitere Anwendung. Am IMB werden gezielt verschiedene Isolate gesammelt und mit Vollgenomsequenz in der Stammsammlung des Instituts hinterlegt, um die Biologie der Erreger besser zu verstehen und effiziente Diagnostik zu ermöglichen sowie Prophylaxe- und Therapiekonzepte erarbeiten zu können [4].

Serologische Diagnostikverfahren

Abschließend verfügt das IMB auch über serologische Diagnostikverfahren. Der Nachweis von Antikörpern gegen Pocken ist aber vor allem im wissenschaftlichen Bereich von Interesse. Beim Patienten erschwert die hohe Kreuzreaktivität verschiedener Pockenspezies gegeneinander und das mögliche Vorhandensein alter Impfantikörper die direkte Aussagekraft. Antikörper können im Krankheitsverlauf und aus mehreren sequenziellen Proben jedoch genutzt werden, um akute Infektionen retrospektiv zu bestätigen oder antigenetische Unterschiede zu untersuchen. Der Nachweis neutralisierender Antikörper wird ebenfalls vorrangig im wissenschaftlichen Kontext genutzt.

Das Auftreten von Mutationen und ihre Auswirkung auf die Diagnostik

Im Juli 2022 wurden in den USA über drei Fälle von Affenpockenvarianten berichtet, die in einer weit verbreiteten PCR-Methode des Center for Disease Control and Prevention (CDC) falsch negativ ausfielen, weil die Zielregion der PCR im Genom dieser Stämme teilweise oder vollständig deletiert war [5][6]. Ähnlich wie bei Coronaviren verändern sich auch Pockenviren über die Zeit. Allerdings treten diese Veränderungen mit deutlich niedrigerer Geschwindigkeit auf als bei SARS-CoV-2 oder Influenzavirus, da die Pockenviren zu den genetisch stabileren DNA-Viren zählen. Dennoch können durch Deletionen immer wieder Teilbereiche des Genoms verschwinden, da Pockenviren im Vergleich zu den meisten anderen Viren ein sehr großes Genom besitzen und auf Teilbereiche verzichten können, ohne ihre Überlebensfähigkeit zu verlieren. Um Proben dennoch im dynamischen Entstehen neuer Varianten eindeutig bestimmen zu können, ist die Stufendiagnostik, wie sie am IMB verwendet wird, unabdingbar. Der Ausfall mehrerer Zielregionen auf einmal ist deutlich unwahrscheinlicher und Proben mit klarem klinischem Verdacht, aber inkonklusiven diagnostischen Ergebnissen können in der Sequenzierung oder durch Einsatz zusätzlicher speziesspezifischer PCR-Verfahren abschließend aufgeklärt werden.

Nach dem Bekanntwerden der Deletionsmutanten in den USA riefen weltweit verschiedene Labornetzwerke und Überwachungsbehörden dazu auf, besonders auf solche Varianten zu achten und sie zu melden. Bisher beobachtete man bei diesen Varianten kein Verdrängungsverhalten wie bei SARS-CoV-2. In Europa konnte bisher keine dieser Deletionsvarianten nachgewiesen werden.

Ausblick und Fazit

Das IMB ist eine Ressortforschungseinrichtung des Bundesministeriums der Verteidigung für den medizinischen B-Schutz und im Rahmen seines Auftrags für die Diagnostik gefährlicher und seltener Krankheitserreger zuständig. Dazu gehören sowohl das Vorhalten dem Stand der Technik entsprechender Diagnostik zum Nachweis bekannter Krankheitserreger als auch die ständige Beobachtung des epidemiologischen Geschehens, um neu auftretende Erreger oder einschneidende Veränderungen in der Verbreitung oder dem Wirtsspektrum bekannter Erreger frühzeitig zu entdecken. Im Fall der Affenpocken ist das IMB für die Diagnostik bestehender und neuer Virusvarianten und zur Erfüllung des wissenschaftlichen Auftrags gut aufgestellt. Hier beobachtet das Institut die Genomvielfalt, um diagnostische Verfahren ständig weiter anzupassen und auch für die Epidemiologie relevante Genomänderungen frühzeitig zu erkennen. Eine wichtige Fragestellung bleibt auch die Frage nach der Erschließung neuer Reservoirwirte durch MPXV hier in Deutschland sowie die Erforschung neuer antiviraler Wirkstoffe mit breitem Wirkungsspektrum. Durch die Vernetzung mit veterinärdiagnostischen Untersuchungsstellen und einer breiten Basis von Probeneinsendern und wissenschaftlichen Kooperationspartnern leistet das Institut im Rahmen seines Auftrags hier wichtige Grundlagenforschung im Bereich der Pockenvirologie.

Fazit

Nicht nur neuartige Erreger können Pandemien mit weitreichenden Konsequenzen auslösen, sondern auch scheinbar „alte Bekannte“. Da man in seiner Breite nicht auf alle möglichen Erreger vorbereitet sein kann, ist es äußerst wichtig, auf der Basis des aktuellen Infektionsgeschehens immer wieder neu zu bewerten, was prioritär behandelt werden muss. Gleichzeitig müssen Kapazitäten vorhanden sein, um flexibel auf unerwartete Erreger oder Ausbrüche vorbereitet zu sein. Zudem ist jeder Krankheitserreger grundsätzlich in der Lage, sich zu verändern, sodass ein konstantes Monitoring der Stammvielfalt wichtig ist, um etwaige diagnostische Lücken frühzeitig zu entdecken. Ein breit aufgestelltes und mehrstufiges Diagnostikprozedere erlaubt eine bedarfsorientierte Diagnostik und ist auch die Grundlage für erfolgreiche Forschung und Entwicklung von Interven­tionsstrategien.

Literatur

1. Adler H, Gould S, Hine P et al.: Clinical features and management of human monkeypox: a retrospective observational study in the UK. Lancet Infect Dis. 2022; 22(8): 1153-1162. mehr lesen
2. Arita I, Henderson DA: Smallpox and monkeypox in non-human primates. Bull World Health Organ 1968; 39: 277–283 mehr lesen
3. Chen N, Li G, Liszewski MK et al: Virulence differences between monkeypox virus isolates from West Africa and the Congo basin. Virology 2005; 340: 46–63. mehr lesen
4. De Baetselier I, Van Dijck C, Kenyon C et al.: Retrospective detection of asymptomatic monkeypox virus infections among male sexual health clinic attendees in Belgium. Nat Med 2022; 28(11): 2288-2292. mehr lesen
5. Garrigues JM, Hemarajata P, Lucero B et al.: Identification of Human Monkeypox Virus Genome Deletions That Impact Diagnostic Assays. J Clin Microbiol 2022; 60(12): e0165522. mehr lesen
6. Gigante CM, Plumb M, Ruprecht A et al.: Genomic deletions and rearrangements in monkeypox virus from the 2022 outbreak, USA. Genomics 2022 (preprint). , letzter Aufruf 17. Januar 2023. 
7. Noe S, Zange S, Seilmaier M, Antwerpen MH, Fenzl T, Schneider J, Spinner CD, Bugert JJ, Wendtner CM, Wölfel R: Clinical and virological features of first human monkeypox cases in Germany. Infection 2022; 11: 1–6. mehr lesen
8. Petersen E, Kantele A, Koopmans M et al.: Human Monkeypox: Epidemiologic and Clinical Characteristics, Diagnosis, and Prevention. Infect Dis Clin North Am 2019; 33(4): 1027–1043. mehr lesen
9. Reed KD, Melski JW, Graham MBet al.: The detection of monkeypox in humans in the Western Hemisphere. N Engl J Med 2004; 350(4): 342-350. mehr lesen

Manuskriptdaten

Zitierweise

Ehmann R, Zange S, Wölfel R, Bugert JJ: Affenpockendiagnostik am IMB am Puls der Zeit. WMM 2023; 67(3): 72–75

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4–102

Für die Verfasser

Oberstabsveterinär Dr. Rosina Ehmann

Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr

Neuherbergstr. 11, 80937 München

E-Mail: rosinaehmann@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Ehmann R, Zange S, Wölfel R, Bugert JJ: [State-of-the-Art Monkeypox Virus Diagnostics at the Bundeswehr Institute of Microbiology]. WMM 2023; 67(3): 72–75

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4–102

For the authors

Major (VC) Dr. Rosina Ehmann

Bundeswehr Institute of Microbiology

Neuherbergstr. 11, 80937 München

E-Mail: rosinaehmann@bundeswehr.org