Molekulare Diagnostik im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser – Aufruf zur Zusammenarbeit in einem Netzwerk für personalisierte Medizin

Molecular Diagnostics in the Cluster of the Bundeswehr Hospitals – Call for Collaboration in an Innovative Network for Personalized Medicine

Konrad Steinestel^a, Hanno Witte^b, Armin Riecke^b, Daniel Gagiannis^c, Alexander Ammon^c, Annette Arndt^a

^a Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Abteilung XIII – Pathologie und Molekularpathologie

^b Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Klinik I – Innere Medizin, Hämatologie/Onkologie

^c Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Klinik I – Innere Medizin, Pneumologie

^d Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz, Abteilung XIII – Pathologie und Molekularpathologie

Zusammenfassung

Molekular zielgerichtete Therapien haben eine wachsende Bedeutung bei der Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen, deren Versorgung im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser unter anderem für die Aufrechterhaltung thorax- und viszeralchirurgischer Expertise sichergestellt sein muss. Der Einsatz dieser Therapien setzt eine qualitätsgesicherte molekulare Diagnostik an entnommenen Gewebeproben voraus, welche durch die Institute für Pathologie und Molekularpathologie an den Bundeswehrkrankenhäusern Ulm und Koblenz erbracht werden kann. Momentan wird jedoch ein Teil dieser Untersuchungsleistungen durch zivile Dienstleister außerhalb der Bundeswehr erbracht, was Einschränkungen im Hinblick auf Qualitätssicherung, Datenschutz, klinischen Nutzen, den Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Forschung mit sich bringt und darüber hinaus mit hohen Kosten verbunden ist. Wir schlagen die Schaffung eines Netzwerks für personalisierte Medizin im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser vor, um den klinischen Nutzen molekularer Diagnostik zu erhöhen, Expertise zu bündeln und Ressourcen zu schonen sowie gleichzeitig einen weiteren Impuls verstärkter Vernetzung und Kooperation zwischen den Häusern des Systemverbunds zu bilden.

Schlüsselwörter: Onkologie, Pathologie, Molekularpathologie, zielgerichtete Therapie, Kollaboration

Summary

Molecularly targeted therapies have a central role in the management of advanced tumors which are treated in the network of the Bundeswehr hospitals to keep up with the developments and standards in visceral and thoracic surgery, for example. However, application of precision medicine requires quality-assured molecular analysis of tissue samples which can be provided by the Institutes of Pathology and Molecular Pathology at the Bundeswehr Hospitals Ulm and Koblenz. At present, some of these analyses are currently outsourced to civil providers outside the Bundeswehr in spite of high costs and limitations in quality assurance, data protection and clinical usability as well as limited value for the training of own personnel and for research purposes. In order to bundle expertise and to maximize the clinical value of molecular diagnostics we suggest the establishment of an innovative network for personalized medicine in the cluster of the Bundeswehr hospitals

Keywords: oncology, pathology, molecular pathology, targeted therapy, collaboration

Stellenwert molekularer Biomarker in der ­Onkologie

Rasante Fortschritte der Forschung an malignen Tumoren haben nicht nur das Verständnis für deren Biologie verbessert, sondern auch das Spektrum der verfügbaren Therapieoptionen wesentlich erweitert [1][2]. Molekulare Diagnostik erkennt genomische Veränderungen der Tumorzellen, die diese angreifbar für gezielte Therapien machen – das Vorhandensein bestimmter Mutationen besitzt also Vorhersagekraft für das Therapieansprechen, weshalb man auch von „prädiktiven Biomarkern“ spricht. Beispiele für solche Biomarker sind Mutationen des epithelial growth factor receptor (EGFR)-Gens beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) oder des b-rapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF)-Gens beim malignen Melanom [3][4]. Zielgerichtete („personalisierte“) Therapien bringen einen wesentlichen Überlebensvorteil und sind im Allgemeinen besser verträglich als konventionelle Chemotherapien [5].

Während noch vor einigen Jahren die Identifikation von einzelnen Genveränderungen (sog. hotspot-Mutationen) Gegenstand der diagnostischen Molekularpathologie war, werden heute in einem einzelnen Untersuchungsschritt Hunderte von potenziell veränderten Genen untersucht, die sich prinzipiell durch gezielte Therapeutika adressieren lassen. So können auch therapierelevante Genveränderungen identifiziert werden, die nur sehr selten in einzelnen Tumorarten auftreten. Zudem erlaubt diese Methode die zusätzliche Bestimmung von Signaturen des Tumorgenoms wie der Tumormutationslast (TMB) und der Mikrosatelliteninstabilität (MSI), welche prädiktiv für ein Ansprechen auf immunonkologische Therapien sind. Bei diesen Methoden spricht man von Tiefen- oder next generation-Sequenzierung (NGS, Abbildung 1). Der Umfang der Sequenzierung kann hierbei fallbezogen skaliert werden. Von den damit nachweisbaren prädiktiven Biomarkern für ein mögliches Therapieansprechen sind Biomarker mit prognostischer und diagnostischer Aussagekraft abzugrenzen [2].

 

Abb. 1: Bestimmung molekularer Biomarker bei einem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC): (A) Zellblockpräparat eines malignen Pleuraergusses mit atypischen Zellverbänden, welche sich bei Koexpression von TTF-1 (braun, nukleär) und NapsinA (rot, zytoplasmatisch) einem pulmonalen Adenokarzinom zuordnen lassen.
(B) Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zum Nachweis von Gentranslokationen und -amplifikationen
(C) Vorbereitung der Tiefensequenzierung
(D) Start der Tiefensequenzierung auf einem NextSeq550Dx-Gerät (Fa. Illumina, San Diego, USA)
(Bildquelle: A und B: BwKrHs Ulm, Abt. XII; C und D: Silicya Roth)

Molekulare Biomarker haben einen zentralen Stellenwert bei Diagnostik und Therapie von Tumorerkrankungen, die an unseren Bundeswehrkrankenhäusern behandelt werden und ohne die ein multimodales Therapiekonzept onkologischer Patientinnen und Patienten heute nicht mehr denkbar ist. Sequenzierungen des Tumorgenoms sind Bestandteil der S3-Leitlinien für das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das kolorektale Karzinom, das Prostatakarzinom und das maligne Melanom [6–9]. Die Europäische Gesellschaft für Onkologie (ESMO) empfiehlt einen routinemäßigen Einsatz der NGS-Technologie beim metastasierten NSCLC, beim Prostata- und Ovarialkarzinom, bei neuroendokrinen Neoplasien, Speicheldrüsen- und Schilddrüsentumoren sowie bei gynäkologischen Tumoren [10]. In Tabelle 1 findet sich eine Auswahl molekularer Biomarker im breiten Spektrum der aktuell im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser (BwKrhs) behandelten Tumoren. Die weiterführende Literatur [11–77] kann in der ePaper-Ausgabe des Artikels (www.wmm-online.de) abgerufen werden.

Tab. 1: Molekulare Biomarker und zielgerichtete Therapien in Tumorentitäten mit Relevanz für den Systemverbund BwKrhs (einschließlich der aktuellen Evidenzlevel für molekular stratifizierte Therapien (ESCAT) der Europäischen Gesellschaft für Onkologie (ESMO)) [77].

Tab. 1: Fortsetzung

Es ist davon auszugehen, dass die Bedeutung molekularer Biomarker weiterhin zunehmen wird, womit die Frage verbunden ist, unter welchen Voraussetzungen künftig gewebebasierte molekulare Diagnostik innerhalb des Systemverbunds der Bundeswehrkrankenhäuser durchgeführt werden sollte.

Gegenwärtiger Status der molekularen Diagnostik im Systemverbund BwKrhs

Für einen sinnvollen Einsatz der NGS-Technologie sind die 4 in Tabelle 2 definierten Rahmenbedingungen zu nennen.

Tab. 2: Rahmenbedingungen für den klinischen Einsatz der NGS-Technologie

Gewebebasierte molekulare Diagnostik ist als sogenannte Molekularpathologie ein Teilgebiet des Fachgebiets Pathologie mit Schnittmengen zum Fachgebiet Humangenetik. Über eigene Institute für Pathologie mit der erforderlichen personellen und materiellen Ausstattung zur Durchführung von NGS-Analysen verfügen 2 der 5 BwKrhs (Ulm und Koblenz).

An den übrigen BwKrhs (Berlin, Hamburg und Westerstede) werden NG-Sequenzierleistungen aktuell überwiegend von zivilen Leistungserbringern erbracht, die diese gegenüber der Bundeswehr abrechnen. Die Befunde sind von unterschiedlicher Qualität, Informationen über aktuelle Studien nicht oder nur teilweise enthalten und eine Besprechung der jeweiligen Fälle in einem molekularen Tumorboard (im Beisein der für die Diagnostik verantwortlichen Molekularbiologen bzw. Molekularbiologinnen) nicht immer möglich. Der Großteil der zivilen Leistungserbringer ist zudem nicht akkreditiert, und der Verbleib der genetischen Information der untersuchten Personen, welche im Rahmen einer NG-Sequenzierung gewonnen, gespeichert und mit cloudbasierten Referenzgenomen abgeglichen wird, nicht überall geklärt. Zudem gehen die Fälle für die Aus- und Weiterbildung des eigenen Personals und für eine wissenschaftliche Auswertung verloren. Schließlich werden die Erlöse aus der Behandlung ziviler Patientinnen und Patienten (Fallpauschalen gem. DRG) durch die Kosten für die externe Sequenzierung bei weitem übertroffen, sodass über den gesamten Systemverbund der BwKrhs durch die externe Vergabe molekularer Diagnostikleistungen Kosten von bis zu einer Million Euro im Jahr entstehen. In Bezug auf die oben genannten Rahmenbedingungen ist also festzuhalten, dass diese gegenwärtig für diese nach außerhalb vergebenen Fälle im Hinblick auf Qualität, klinischen Nutzen, Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Ressourcenschonung nicht oder allenfalls teilweise erfüllt sind.

Mögliches Netzwerk „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes BwKrhs

Die Schaffung eines Netzwerkes „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes BwKrhs (Abbildung 2) unter Ausnutzung und Zusammenführung bereits existierender Organisationseinheiten wäre daher gegenüber dem aktuellen Status ein signifikanter Fortschritt. Kernelemente wären:

• eine an den BwKrhs zentralisierte und qualitätsgesicherte molekulare Diagnostik,
• ein regelmäßig (per Videokonferenz) durchgeführtes Molekulares Tumorboard, bei dem alle an der Diagnostik und Therapie beteiligten Ärztinnen und Ärzte gemeinsam die erhobenen Befunde und gezielte Therapieoptionen diskutieren,
• standardisierter und geschützter Umgang mit generierten Datenmengen sowie
• standardisierte Mutations-Annotation mit Ableitung von Therapieempfehlungen nach den Empfehlungen für molekular stratifizierte Therapien (NCT/DKTK, ESMO).

Technisches und wissenschaftliches Know-how würde innerhalb der Bundeswehr verbleiben und der Aus- und Weiterbildung des eigenen Personals dienen. Sequenzierdaten würden auf geschützten Serverstrukturen innerhalb der Bundeswehr gespeichert. Bereits vorhandenes Personal und Ressourcen würden optimal genutzt werden. Schließlich könnten im Rahmen eines solchen Netzwerks die Grundlagen für interdisziplinäre wissenschaftliche Kooperationsprojekte innerhalb des Systemverbunds BwKrhs geschaffen werden, um an allen kooperierenden Stellen Forschungsprojekte und wissenschaftliche Qualifikationsarbeiten (Promotionen, Habilitationen) auf universitärem Niveau unter Einbindung modernster Sequenziertechnologien zu ermöglichen.

 

Abb. 2: Darstellung eines möglichen Netzwerks „Personalisierte Medizin“ im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser (Bildquelle: Silicya Roth)

Ausblick

Die Bedeutung molekularer Biomarker wird in den kommenden Jahren noch zunehmen, da laufend neue molekulare Zielstrukturen entdeckt und damit einhergehend neue Präparate entwickelt werden – nicht nur im Bereich der Krebsmedizin, sondern auch bei entzündlichen oder degenerativen Erkrankungen. Präzisionsonkologie ist bereits heute elementarer Bestandteil von Diagnostik und Therapie der an den BwKrhs behandelten Tumorerkrankungen, welche wiederum die Grundlage für die spezialisierte Aus- und Weiterbildung des ärztlichen und nichtärztlichen Personals der Bundeswehr schaffen. So ist beispielsweise eine leistungsfähige Thoraxchirurgie ohne adäquate Onkologie nicht denkbar, ebenso erfordert exzellente Bauch- und Beckenchirurgie die Behandlung viszeraler oder urologischer Tumorerkrankungen. Diese sollte idealerweise in durch die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) zertifizierten Organkrebszentren stattfinden, wie sie an den BwKrhs Ulm und Koblenz bereits für Darmkrebs, für urologische Neoplasien und für Kopf-Hals-Tumoren existieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung an solchen Zentren mit einem verbesserten Überleben und einer höheren Zufriedenheit der Patientinnen und Patienten vergesellschaftet ist [78][79]. Die künftig noch zunehmende Fokussierung auf solche zertifizierten Behandlungszentren durch Gesetzgeber und Kostenträger (einschließlich damit verbundener Mindestfallzahlen) erfordert, dass sich der Systemverbund BwKrhs diesen Herausforderungen stellt und Konzepte entwickelt, wie eigene Kompetenzzentren diesen Erfordernissen gerecht werden können.

Die Schaffung eines Netzwerkes „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes BwKrhs wäre ein solcher Schritt zur Bündelung bereits existierender Kompetenzen innerhalb der Bundeswehr, ohne unter anhaltende Inkaufnahme hoher Kosten und gleichzeitig gegebener Risiken bei Qualitätssicherung und Datenschutz auf zivile Leistungserbringer zurückzugreifen. Eine zentrale und qualitätsgesicherte molekulare Diagnostik auf universitärem Niveau ist ein wesentlicher Baustein für künftig anzustrebende Zertifizierungen (Lungenkrebs, viszeralonkologische Zentren), ein Attraktivitätsmerkmal des Systemverbunds BwKrhs als Arbeitgeber und Leistungserbringer innerhalb der deutschen Krankenhauslandschaft und eine Keimzelle verstärkter Vernetzung und Kooperation zwischen den Kliniken des Systemverbunds.

Kernaussagen

• Hoher und zunehmender Stellenwert der molekularen Diagnostik bei der interdisziplinären Behandlung von Tumorerkrankungen.
• Externe Leistungserbringung verursacht hohe Kosten bei nicht einheitlichen Befundstandards und Risiken bei Qualität und ­Datenschutz (Verbleib genetischer Daten) ohne Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Forschung.
• Kein Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Forschung.
• Schaffung eines Netzwerks „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes würde existierende Kompetenzen bündeln, klinische und wissenschaftliche Zusammenarbeit ermöglichen und Ressourcen einsparen.

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Steinestel K, Witte H, Riecke A, Gagiannis D, Ammon A, Arndt A: Molekulare Diagnostik im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser – Aufruf zur Zusammenarbeit in einem Netzwerk für personalisierte Medizin. WMM 2023: 67(1-2): 15-21.

DOI: http://doi.org/10.48701/opus4-80

Für die Verfasser

Oberstarzt Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Konrad Steinestel
Bundeswehrkrankenhaus Ulm
Abteilung XIII – Pathologie und Molekularpathologie
Oberer Eselsberg 40, 89081 Ulm
E-Mail: konradsteinestel@bundeswehr.org

Manuscript data

Citation

Steinestel K, Witte H, Riecke A, Gagiannis D, Ammon A, Arndt A: [Molecular Diagnostics in the Cluster of the Bundeswehr Hospitals – Call for Collaboration in an Innovative Network for Personalized Medicine.] WMM 2023: 67(1-2): 15-21.

DOI: http://doi.org/10.48701/opus4-80

For the authors

Colonel (MC) Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Konrad Steinestel
Bundeswehr Hospital Ulm
Department XIII – Pathology and Molecular Pathology
Oberer Eselsberg 40, 89081 Ulm
E-Mail: konradsteinestel@bundeswehr.org

Header: © BwKrhs Ulm, Abt. XIII - Pathologie/Molekularpathologie

Diensthunde als Mittel zur Detektion von Coronavirus (SARS-CoV-2)

Service Dogs as a Means of Coronavirus (SARS-CoV-2) Detecting

Michael Engels^a, Christiane Ernst^b, Holger Andreas Volk^c, Esther Schalke^b

^a Schule für Diensthunde der Bundeswehr, Ulmen

^b Kommando Sanitätsdienst der Bundeswehr, Unterabteilung IV – Veterinärwesen, Koblenz

^c Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, Klinik der Kleintiere

Zusammenfassung

Hintergrund: Die im Dezember 2019 ausgebrochene Atemwegserkrankung COVID-19 entwickelte sich in nur wenigen Monaten zu einer weltweiten Pandemie. Um die Ausbreitung einzuschränken, war und ist die Identifizierung von infizierten Personen eine der wichtigsten Schutzmaßnahmen. Um dieses Ziel zu erreichen,evaluierten Forscher weltweit auch den Einsatz medizinischer Spürhunde als Mittel für ein schnelles und zuverlässiges Screening auf SARS-CoV-2.

Material und Methode: In einem zivil-militärischen Forschungsprojekt untersuchten die Schule für Diensthundewesen der Bundeswehr (SDstHundeBw) und die Klinik der Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, ob Diensthunde in der Lage sind, eine spezifische Infektion mit SARS-CoV-2 zu erkennen und von Erkrankungen der oberen Atemwege anderer Genese abzugrenzen. 12 Diensthunde, die alle bereits eine Spürhundausbildung absolviert hatten, wurden darauf trainiert, die spezifischen VOCs im Speichel von SARS-CoV-2 infizierten Menschen zu erkennen und anzuzeigen. Für das Training und die Tests wurde das sogenannte Detection Dog Training System verwendet. Hierbei handelt es sich um eine Maschine, die ein vollautomatisiertes Training zur Geruchskonditionierung mittels positiver Verstärkung ermöglicht. Als Probenmaterial wurden Speichel-, Urin- und Schweißproben unterschiedlicher Herkunft von infizierten Personen verwendet. Als Verleitgerüche, sog. Distraktoren, dienten Proben der gleichen Körperflüssigkeiten von nicht infizierten Personen oder Probenmaterial, welches mit verschiedenen respiratorischen Viren infiziert worden war.

Ergebnisse und Fazit: Die Diensthunde waren in der Lage, eine Infektion mit SARS-CoV-2 mit hoher Sensitivität und Spezifität zu detektieren und anzuzeigen. Dabei unterscheiden sie sicher zwischen einer Infektion mit SARS-CoV-2 und Infektionen von Erkrankungen der oberen Atemwege anderer Genese (einschließlich anderer Coronaviren). Erreichte Sensitivität und Spezifität erfüllen die Voraussetzungen des Paul-Ehrlich-­Instituts für die Zuverlässigkeit von Testsystemen. Hunde wären damit ein geeignetes Mittel zum Real-Time-Screening für hohe Probandenzahlen.

Schlüsselwörter: Coronaspürhunde, SARS-CoV2, Real-Time-Screening, volatile organische Substanzen, Geruchsidentifikation

Summary

Background: The COVID-19 respiratory disease outbreak in December 2019 developed into a global pandemic in just a few months. To contain the spread, identification of infected individuals was and remains one of the most important protective strategies. According to this goal, researchers worldwide also evaluated the use of medical detection dogs as a means of rapid and reliable screening for SARS-CoV-2.

Material and methods: In a civilian military research project, the Bundeswehr School for Service Dogs and the Department of Small Animal Medicine and Surgery of the University of Veterinary Medicine Hanover evaluated whether service dogs are able to identify a specific infection with SARS-CoV-2 and to differentiate it from diseases of the upper respiratory tract of other genesis. Twelve service dogs who had already completed detection dog training were instructed to detect and indicate the specific VOCs in the saliva of SARS-CoV-2 infected humans. For the training and testing, the so-called Detection Dog Training System was used. This machine allows fully automated training for scent conditioning by means of positive reinforcement. Saliva, urine and sweat samples of different origin from infected persons were used as sample material. Distractors were samples of the same body fluids from uninfected persons or sample material infected with different respiratory viruses.

Results and Conclusion: The service dogs were able to detect and indicate infection with SARS-CoV-2 with high sensitivity and specificity. They reliably distinguished between infection with SARS-CoV-2 and infections of upper respiratory tract diseases of other genesis (including other coronaviruses). The sensitivity and specificity fulfilled the requirements of the Paul Ehrlich Institute for the reliability of test systems. Dogs would thus be a suitable means of real-time screening for high numbers of subjects.

Keywords: medical detection dogs, SARS-CoV-2, real-­time-screening, volatile organic compounds, olfactory detection

Hintergrund

Die erstmals im Dezember 2019 ausgebrochene Atemwegserkrankung COVID-19 entwickelte sich in nur wenigen Monaten zu einer weltweiten Pandemie. Ursächlich für die Erkrankung ist eine Infektion durch das bis dahin unbekannte Coronavirus SARS-CoV-2. Zur Eindämmung des Virus wurden weltweit sowohl massive Einschnitte in das öffentliche Leben der Gesellschaft als auch in das Privatleben der Bevölkerung vorgenommen. Um die Ausbreitung einzuschränken war und ist die Identifizierung von infizierten Personen eine der wichtigsten Schutzmaßnahmen. Um dieses Ziel zu erreichen, untersuchten Forscher weltweit auch den Einsatz medizinischer Spürhunde als Mittel für ein schnelles und zuverlässiges Screening auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 [9]. Die Fähigkeit von Hunden, Krankheiten mit Hilfe ihres Geruchssinns zu unterscheiden, basiert auf der Volatile Organic Compound (VOC)-Hypothese [7]. Zahlreiche Krankheiten verändern Stoffwechselprozesse, die charakteristische VOC-Muster in Form eines „olfaktorischen Fingerabdrucks“ produzieren [1][4][11]. Speziell ausgebildete Hunde sind in der Lage, diesen speziellen Duftcocktail zu erkennen und anzuzeigen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Hunde Krankheiten wie z. B. Krebs erkennen [10], Hypoglykämie anzeigen und epileptische Anfälle vorhersagen können [2][6]. Sie sind sogar in der Lage, verschiedene Krankheitserreger zu unterscheiden [3][8][12].

Zum Zeitpunkt der Untersuchung standen sowohl ein POC-Antigen-Test als auch ein PCR-Test zur SARS CoV-2-Erkennung zur Verfügung. Es war dennoch von hohem wissenschaftlichem und operativem Interesse zu prüfen, ob eine große Probandenzahl innerhalb sehr kurzer Zeit auf den spezifischen Erreger getestet werden konnte. Medical Detection Dogs standen vor allem deshalb gedanklich dabei im Vordergrund, da Wissenschaftler aus England über Erfahrungen berichtet hatten, dass Hunde in der Lage sind, eine Anzahl von 300 Probanden innerhalb von nur 30 min sicher „untersuchen“ zu können [9].

Eine zivil-militärische Zusammenarbeit

In einem zivil-militärischen Forschungsprojekt untersuchten die Schule für Diensthundewesen der Bundeswehr (SDstHundeBw) und die Klinik der Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, ob Diensthunde in der Lage sind, eine spezifische Infektion mit SARS-CoV-2 zu erkennen und von Erkrankungen der oberen Atemwege anderer Genese zu unterscheiden. In dieses Projekt waren weitere sowohl militärische als auch zivile Einrichtungen involviert. Hierzu zählen von ziviler Seite: Research Center for Emerging Infections and Zoonoses der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, Institut für Biochemie der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Zentrale Biobank der Medizinischen Hochschule Hannover, Institut für Infektionsforschung und Impfstoffentwicklung des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, Abteilung Klinische Infektionsimmunologie des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin Hamburg, Max von Pettenkofer-Institut der Ludwig-­Maximillians-­Universität München und das Zentrum für Biologische Gefahren und Spezielle Pathogene des Robert-Koch-Instituts. Von militärischer Seite waren folgende weitere Einrichtungen involviert: Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr Kiel, Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr, Sanitätszentrum Fürstenfeldbruck und das Kommando Sanitätsdienst der Bundeswehr.

Material und Methode

Auswahl der Hunde

Neben einer gut funktionierenden und harmonischen Partnerschaft zwischen Hund und Hundeführer können viele weitere individuelle Faktoren die Effektivität und damit die Zuverlässigkeit der Geruchsdetektion stark beeinflussen [9]. Obwohl man davon ausgehen kann, dass anatomische und physiologische Merkmale des Riechorgans eine entscheidende Rolle für die Riechfähigkeit spielen, sind verhaltensbezogene und mentale Aspekte, persönliche Eigenschaften und Erfahrungen für eine adäquate Screening-Arbeit bei Hunden nicht weniger wichtig [5].

In diesem Forschungsprojekt wurden insgesamt 12 Hunde der Rassen Malinois, Deutscher Schäferhund, Holländischer Schäferhund und Labrador Retriever verwendet. 10 Hunde waren Diensthunde der SDstHundeBw, die alle bereits eine Spürhundausbildung absolviert und ihre hohe Motivation sowie eine gute Leistungsbereitschaft unter Beweis gestellt hatten. 2 Hunde, die mit Hilfe der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover bereitgestellt wurden, verfügten ebenfalls über eine Vor­ausbildung.

Training

Für das Training und auch für den Test wurde das soge­nannte Detection Dog Training System (DDTS/Kynoscience UG, Hörstel) verwendet. Mit dieser Maschine ist ein vollautomatisiertes Training zur Geruchskonditionierung möglich, ohne dass die Tiere in direkten physischen Kontakt mit dem Probenmaterial gelangen können. Die Trainingsmethode basiert auf klassischer und operanter Konditionierung und verwendet ausschließlich positive Verstärkung. Das DDTS ermöglicht eine schnelle, automatische, randomisierte, von der Verzerrung des Ausbilders freie und doppelblinde Präsentation der Proben [13]. Um die aufgezeichneten Ergebnisse des DDTS zu überprüfen, wurden die Hunde während des Trainings und der Tests gefilmt und die Videos manuell ausgewertet. Für das Training wurden insgesamt 14 Tage benötigt. Am Ende des Trainings unterschieden die Hunde zuverlässig zwischen positivem und negativem Probenmaterial und zeigten die positiven Proben an, in dem sie mit der Nase an der Öffnung des Geruchscontainers, der das entsprechende Probenmaterial enthielt, für mindestens 4 Sekunden zuverlässig verharrten.

Probenmaterial für das Training

Für das Training wurden Speichelproben infizierter Personen von verschiedener Herkunft verwendet. Die Personen hatten einem unterschiedlichen Schweregrad der Erkrankung, von asymptomatisch bis schwer erkrankt. Es wurden von Anfang an auch Speichelproben nicht infizierter Menschen als Disktraktoren eingesetzt. Alle gesammelten Proben wurden mittels RT-PCR-SARS-CoV-2-IP4 vom Pasteur Institut als positive oder negative Proben bestätigt. Das gesammelte Probenmaterial wurde mit Betapropiolactone (BPL) inaktiviert, um ein mögliches Infektionsrisiko für Mensch und Hund auszuschließen. Dabei wurde auch den negativen Speichelproben BPL zugesetzt, um zu verhindern, dass die Hunde den Unterschied zwischen inaktiviertem und nicht inaktiviertem Material anhand des Zusatzes erkennen und anzeigen und damit das Testergebnis verfälschen.

Probenmaterial für die Tests

Außer für die unten aufgeführten wissenschaftlichen Fragestellungen zwei und drei wurden sämtliche Proben inklusive der Zellkulturen aus Sicherheitsgründen ebenfalls mit BPL inaktiviert. Um die Sicherheit bei der Präsentation von nicht inaktivierten Proben zu gewährleisten, wurden speziell für die Ausbildung von Spürhunden entwickelte Training Aid Delivery Devices (TADD, Sci-K9, USA) mit einer geruchsdurchlässigen Fluorpolymermembran verwendet. Ein 1 × 1 × 0,5 cm großes Wattepad, getränkt mit 10 μl flüssigem Probenmaterial, wurde auf den Boden des TADD-Glases gelegt; das Glas wurde im Labor unter Laborbedingungen der Biosicherheitsstufe 3 versiegelt. Obwohl die Proben den Hunden in den sicheren TADD-Gläsern dargeboten wurden, wurden die Tests in einem Labor der Biosicherheitsstufe 2 durchgeführt, um jegliches Infektionsrisiko zu vermeiden.

Double Blind Tests

In insgesamt 4 voneinander unabhängigen Tests wurden folgende Fragegestellungen geklärt:

1. Können Hunde Speichelproben von mit SARS-CoV-2 infizierten Menschen von dem Probenmaterial nicht infizierter Menschen unterscheiden, wenn das Virus zuvor inaktiviert wurde?
2. Können Hunde, die an Virus inaktiviertem Probenmaterial trainiert wurden, das Wissen auf nicht inaktiviertes Probenmaterial übertragen?
3. Können Hunde, die mit Hilfe von Speichelproben trainiert wurden, die Infektion auch in anderen Körperflüssigkeiten erkennen?
4. Können Hunde zwischen einer Infektion mit SARS-CoV-2 und einer Infektion mit einem anderen Erreger, der ähnliche Symptome auslöst, unterscheiden?

Die Studie wurde unter Einhaltung der Sicherheits- und Hygienevorschriften gemäß den Empfehlungen des Robert Koch-Instituts (Berlin, Deutschland) durchgeführt und von den örtlichen Behörden (Kreisgesundheitsamt und Landesuntersuchungsamt Hannover, Deutschland) genehmigt. Alle Proben wurden von der gleichen speziell geschulten Tierärztin gehandhabt.

In allen vier Tests war der Rahmen der Durchführung gleich. Sowohl der Diensthundeführer als auch die verantwortliche Versuchsleiterin befanden sich während des Suchvorganges hinter einem Sichtschutz. Der Hund befand sich somit allein im Raum und arbeitete ohne jeden Einfluss selbständig an dem DDTS. Dort wurden ihm alle Proben automatisiert und randomisiert präsentiert (Abbildung 1).

Abb. 1: Versuchsumgebung: Der Hund schnüffelt an den im DDTS angebotenen Proben.

Ergebnisse

Es gab 4 Möglichkeiten, wie die Hunde auf die dargebotenen Gerüche reagieren konnten:

1. True positive (TP): Der Hund zeigt eine SARS-CoV-2-positive Probe korrekt an
2. False positive (FP): Der Hund zeigt eine negative Kontroll- oder Ablenkungsprobe an
3. True negative (TN): Der Hund riecht kurz an einer negativen Probe, zeigt sie aber nicht an
4. False negative (FN): Der Hund riecht kurz an einer positiven Probe, zeigt sie aber nicht an.

Frage 1

Zur Klärung der ersten Fragestellung wurden den Hunden am Testtag insgesamt 1012 Proben präsentiert. Die durchschnittliche Detektionsrate lag bei 94 % (±3,4 %) mit 157 korrekt positiven Anzeigen,792 korrekten Ablehnungen, 33 falsch positiven und 30 falsch negativen Anzeigen. Die Hunde diskriminierten zwischen infizierten und nicht-infizierten Personen mit einer diagnostischen Gesamtsensitivität von 82,63 % (95 %-Konfidenzintervall [CI]: 82,02–83,24 %) und einer Spezifität von 96,35 % (95 %-CI: 96,31–96,39 %) [5].

Fragen 2 und 3

Die Versuche zur Beantwortung der Fragen 2 und 3 ­wurden am selben Testtag in 2 unabhängigen Versuchsdurchläufen durchgeführt. Am Ende der Testreihen ­wurden alle Hunde nach einem speziellen Dekontaminationsprotokoll gewaschen, um sicher zu gehen, dass sie über das Fell nicht als Vektoren dienen. Des Weiteren wurde bei ihnen ein PCR-Test durchgeführt. Insgesamt wurden den Hunden 5 308 Proben präsentiert.

Die Tiere waren in der Lage auch bei nicht inaktiviertem Probenmaterial zwischen infizierten (RT-PCR positiv) und nicht-infizierten (RT-PCR negativ) Personen mit einer diagnostischen Sensitivität von 84 % (95 %-CI: 62,5–94,44 %) und einer Spezifität von 95 % (95 %-CI: 93,4–96 %) zu differenzieren (Abbildung 2).

Abb. 2: Median der diagnostischen Spezifität und Sensitivität für alle Hunde für nicht inaktivierte Schweiß- (rotes Dreieck), Urin- (grünes Quadrat) und Speichelproben (lila Kreis). Die 95 %-Konfidenzintervalle der Mediane für Spezifität und Sensitivität sind mit horizontalen bzw. vertikalen Balken dargestellt [7].

In den Folgedurchgängen war das DDTS nacheinander mit nicht-inaktivierten Proben anderer Körperflüssigkeiten (Speichel, Schweiß oder Urin) bestückt. Die entsprechenden Werte für Sensitivität und Spezifität lagen für Speichelproben bei 82 % (95 %-CI: 64,29–95,24 %) und 96 % (95 %-CI: 94,95–98,9 %), für Schweißproben bei 91 % (95 %-CI: 71,43–100 %) und 94 % (95 %-CI: 90,91–97,78 %), sowie für Urinproben bei 95 % (95 %-CI: 66,67–100 %) und 98 % (95 %-CI: 94,87–100 %) [7].

Alle PCR-Tests der Hunde und auch die Abstriche von den TAAD-Gläsern waren SARS-CoV-2-negativ.

Frage 4

Im letzten Testdurchlauf wurde die Frage zur Fähigkeit der Hunde zur Differenzierung von SARS-CoV-2 von anderen Erregern überprüft. Zusätzlich zu dem Probenmaterial, welches für die oben bereits beschriebenen Versuche verwendet wurde, wurde für die letzte Studie auch Überstand von Zellkulturen verwendet, welche mit verschiedenen respiratorischen Viren infiziert wurden (Tabelle 1). Der Grund dafür lag in der Ermangelung von Infektionsmaterial von Probanden.

Tab. 1: Verwendete respiratorische Viren [13]

Insgesamt wurde den Hunden in allen drei Testszenarien 2 054 Proben präsentiert. (Tabelle 2). Im ersten Test­szenario lag die Sensitivität bei 73,8 % (95 %-CI: 60,0–81,7 %) und die Spezifität bei 95,1 % (95 %-CI: 92,6–97,7 %). Im zweiten Testszenario erreichten die Hunde eine Sensitivität von 61,2 % (95 % CI: 50,7–71,6 %) und eine Spezifität von 90,9 % (95 % CI: 87,3–94,6 %). Im letzten Testszenario 3 erlangten die Hunde eine Sensitivität von 75,8 % (95 %-CI: 53,0–98,5 %) und eine Spezifität von 90,2 % (95 %-CI: 81,1–99,4 %) [13].

Tab. 2: Untersuchungsaufbau

Fazit

In den Versuchen konnte gezeigt werden, dass Diensthunde innerhalb kürzester Zeit so trainiert werden können, dass sie eine Infektion mit dem SARS-CoV-2 mit hoher Sensitivität und Spezifität detektieren und anzeigen können. Dabei unterscheiden sie sicher zwischen einer Infektion mit SARS-CoV-2 und Infektionen von Erkrankungen der oberen Atemwege anderer Genese (einschließlich anderer Coronaviren), wenn sie vorher mit dem entsprechenden Probenmaterial ausgebildet wurden. Ein sicheres Training mit durch BPL inaktivierten Viren ist möglich, da Diensthunde in der Lage sind, ihr Wissen auf nicht inaktiviertes Probenmaterial zu transferieren. Die erreichte Sensitivität und Spezifität erreicht die Voraussetzungen des Paul-Ehrlich-Instituts für die Zuverlässigkeit von Testsystemen. Hunde wären damit ein geeignetes Mittel zum Real-Time-Screening für hohe Probandenzahlen.

Kernsätze

• In einem zivil-militärischen Forschungsprojekt wurden Hunde darauf ausgebildet, eine SARS-CoV2-Infektion zu erkennen und anzuzeigen.
• In einer Double Blind Studie konnte gezeigt werden: die Diensthunde waren in der Lage, eine Infektion mit SARS-CoV-2 mit hoher Sensitivität und Spezifität zu detektieren.
• Dabei unterscheiden sie sicher zwischen einer Infektion mit SARS-CoV-2 und Infektionen von Erkrankungen der oberen Atemwege anderer Genese.
• Hunde wären damit ein geeignetes Mittel zum Real-Time-Screening für hohe Probandenzahlen.

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Autorenerklärung: Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Anforderungen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die lokale Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover und der Ärztekammer Hamburg für das Universitätskrankenhaus Eppendorf genehmigten die Studie (Zulassungsnummer: 9042_BO_K_2020 und PV7298). Die schriftliche Einwilligung aller Teilnehmer wurde vor der Probenentnahme eingeholt.

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnte.

Eine Förderung erfolgte durch die Sonderforschungsprojekte mit den Kennziffern 01Z9-S-852021 und 02Z9-S-852121

Manuskriptdaten

Zitierweise

Engels M, Ernst C, Volk HA, Schalke E: Diensthunde als Mittel zur Detektion von Coronavirus (SARS-CoV-2). WMM 2023: 67(1-2): 22-26.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-61

Für die Verfasser

Oberstabsveterinär Dr. Esther Schalke
Kommando Sanitätsdienst der Bundeswehr
Unterabteilung IV, Sachgebiet 1–3 (Tierseuchen, Tierschutz, Diensttiere)
Von-Kuhl-Straße 50, 56070 KOBLENZ
E-Mail: kdosandstbwiv@bundeswehr.org

Manuscript data

Citation

Engels M, Ernst C, Volk HA, Schalke E: [Service Dogs as a Means of Coronavirus (SARS-CoV-2) Detecting]. WMM 2023: 67(1-2): 22-26.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-61

For the authors

Major (VC) Dr. Esther Schalke
Bundeswehr Medical Service Headquarters
Division IV, Section 1.3 (Animal Epidemics, Animal Welfare, Service Animals)
Von-Kuhl-Straße 50, 56070 KOBLENZ
E-Mail: kdosandstbwiv@bundeswehr.org