Molekulare Diagnostik im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser – Aufruf zur Zusammenarbeit in einem Netzwerk für personalisierte Medizin

Molecular Diagnostics in the Cluster of the Bundeswehr Hospitals – Call for Collaboration in an Innovative Network for Personalized Medicine

Konrad Steinestel^a, Hanno Witte^b, Armin Riecke^b, Daniel Gagiannis^c, Alexander Ammon^c, Annette Arndt^a

^a Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Abteilung XIII – Pathologie und Molekularpathologie

^b Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Klinik I – Innere Medizin, Hämatologie/Onkologie

^c Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Klinik I – Innere Medizin, Pneumologie

^d Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz, Abteilung XIII – Pathologie und Molekularpathologie

Zusammenfassung

Molekular zielgerichtete Therapien haben eine wachsende Bedeutung bei der Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen, deren Versorgung im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser unter anderem für die Aufrechterhaltung thorax- und viszeralchirurgischer Expertise sichergestellt sein muss. Der Einsatz dieser Therapien setzt eine qualitätsgesicherte molekulare Diagnostik an entnommenen Gewebeproben voraus, welche durch die Institute für Pathologie und Molekularpathologie an den Bundeswehrkrankenhäusern Ulm und Koblenz erbracht werden kann. Momentan wird jedoch ein Teil dieser Untersuchungsleistungen durch zivile Dienstleister außerhalb der Bundeswehr erbracht, was Einschränkungen im Hinblick auf Qualitätssicherung, Datenschutz, klinischen Nutzen, den Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Forschung mit sich bringt und darüber hinaus mit hohen Kosten verbunden ist. Wir schlagen die Schaffung eines Netzwerks für personalisierte Medizin im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser vor, um den klinischen Nutzen molekularer Diagnostik zu erhöhen, Expertise zu bündeln und Ressourcen zu schonen sowie gleichzeitig einen weiteren Impuls verstärkter Vernetzung und Kooperation zwischen den Häusern des Systemverbunds zu bilden.

Schlüsselwörter: Onkologie, Pathologie, Molekularpathologie, zielgerichtete Therapie, Kollaboration

Summary

Molecularly targeted therapies have a central role in the management of advanced tumors which are treated in the network of the Bundeswehr hospitals to keep up with the developments and standards in visceral and thoracic surgery, for example. However, application of precision medicine requires quality-assured molecular analysis of tissue samples which can be provided by the Institutes of Pathology and Molecular Pathology at the Bundeswehr Hospitals Ulm and Koblenz. At present, some of these analyses are currently outsourced to civil providers outside the Bundeswehr in spite of high costs and limitations in quality assurance, data protection and clinical usability as well as limited value for the training of own personnel and for research purposes. In order to bundle expertise and to maximize the clinical value of molecular diagnostics we suggest the establishment of an innovative network for personalized medicine in the cluster of the Bundeswehr hospitals

Keywords: oncology, pathology, molecular pathology, targeted therapy, collaboration

Stellenwert molekularer Biomarker in der ­Onkologie

Rasante Fortschritte der Forschung an malignen Tumoren haben nicht nur das Verständnis für deren Biologie verbessert, sondern auch das Spektrum der verfügbaren Therapieoptionen wesentlich erweitert [1][2]. Molekulare Diagnostik erkennt genomische Veränderungen der Tumorzellen, die diese angreifbar für gezielte Therapien machen – das Vorhandensein bestimmter Mutationen besitzt also Vorhersagekraft für das Therapieansprechen, weshalb man auch von „prädiktiven Biomarkern“ spricht. Beispiele für solche Biomarker sind Mutationen des epithelial growth factor receptor (EGFR)-Gens beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) oder des b-rapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF)-Gens beim malignen Melanom [3][4]. Zielgerichtete („personalisierte“) Therapien bringen einen wesentlichen Überlebensvorteil und sind im Allgemeinen besser verträglich als konventionelle Chemotherapien [5].

Während noch vor einigen Jahren die Identifikation von einzelnen Genveränderungen (sog. hotspot-Mutationen) Gegenstand der diagnostischen Molekularpathologie war, werden heute in einem einzelnen Untersuchungsschritt Hunderte von potenziell veränderten Genen untersucht, die sich prinzipiell durch gezielte Therapeutika adressieren lassen. So können auch therapierelevante Genveränderungen identifiziert werden, die nur sehr selten in einzelnen Tumorarten auftreten. Zudem erlaubt diese Methode die zusätzliche Bestimmung von Signaturen des Tumorgenoms wie der Tumormutationslast (TMB) und der Mikrosatelliteninstabilität (MSI), welche prädiktiv für ein Ansprechen auf immunonkologische Therapien sind. Bei diesen Methoden spricht man von Tiefen- oder next generation-Sequenzierung (NGS, Abbildung 1). Der Umfang der Sequenzierung kann hierbei fallbezogen skaliert werden. Von den damit nachweisbaren prädiktiven Biomarkern für ein mögliches Therapieansprechen sind Biomarker mit prognostischer und diagnostischer Aussagekraft abzugrenzen [2].

 

Abb. 1: Bestimmung molekularer Biomarker bei einem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC): (A) Zellblockpräparat eines malignen Pleuraergusses mit atypischen Zellverbänden, welche sich bei Koexpression von TTF-1 (braun, nukleär) und NapsinA (rot, zytoplasmatisch) einem pulmonalen Adenokarzinom zuordnen lassen.
(B) Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zum Nachweis von Gentranslokationen und -amplifikationen
(C) Vorbereitung der Tiefensequenzierung
(D) Start der Tiefensequenzierung auf einem NextSeq550Dx-Gerät (Fa. Illumina, San Diego, USA)
(Bildquelle: A und B: BwKrHs Ulm, Abt. XII; C und D: Silicya Roth)

Molekulare Biomarker haben einen zentralen Stellenwert bei Diagnostik und Therapie von Tumorerkrankungen, die an unseren Bundeswehrkrankenhäusern behandelt werden und ohne die ein multimodales Therapiekonzept onkologischer Patientinnen und Patienten heute nicht mehr denkbar ist. Sequenzierungen des Tumorgenoms sind Bestandteil der S3-Leitlinien für das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das kolorektale Karzinom, das Prostatakarzinom und das maligne Melanom [6–9]. Die Europäische Gesellschaft für Onkologie (ESMO) empfiehlt einen routinemäßigen Einsatz der NGS-Technologie beim metastasierten NSCLC, beim Prostata- und Ovarialkarzinom, bei neuroendokrinen Neoplasien, Speicheldrüsen- und Schilddrüsentumoren sowie bei gynäkologischen Tumoren [10]. In Tabelle 1 findet sich eine Auswahl molekularer Biomarker im breiten Spektrum der aktuell im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser (BwKrhs) behandelten Tumoren. Die weiterführende Literatur [11–77] kann in der ePaper-Ausgabe des Artikels (www.wmm-online.de) abgerufen werden.

Tab. 1: Molekulare Biomarker und zielgerichtete Therapien in Tumorentitäten mit Relevanz für den Systemverbund BwKrhs (einschließlich der aktuellen Evidenzlevel für molekular stratifizierte Therapien (ESCAT) der Europäischen Gesellschaft für Onkologie (ESMO)) [77].

Tab. 1: Fortsetzung

Es ist davon auszugehen, dass die Bedeutung molekularer Biomarker weiterhin zunehmen wird, womit die Frage verbunden ist, unter welchen Voraussetzungen künftig gewebebasierte molekulare Diagnostik innerhalb des Systemverbunds der Bundeswehrkrankenhäuser durchgeführt werden sollte.

Gegenwärtiger Status der molekularen Diagnostik im Systemverbund BwKrhs

Für einen sinnvollen Einsatz der NGS-Technologie sind die 4 in Tabelle 2 definierten Rahmenbedingungen zu nennen.

Tab. 2: Rahmenbedingungen für den klinischen Einsatz der NGS-Technologie

Gewebebasierte molekulare Diagnostik ist als sogenannte Molekularpathologie ein Teilgebiet des Fachgebiets Pathologie mit Schnittmengen zum Fachgebiet Humangenetik. Über eigene Institute für Pathologie mit der erforderlichen personellen und materiellen Ausstattung zur Durchführung von NGS-Analysen verfügen 2 der 5 BwKrhs (Ulm und Koblenz).

An den übrigen BwKrhs (Berlin, Hamburg und Westerstede) werden NG-Sequenzierleistungen aktuell überwiegend von zivilen Leistungserbringern erbracht, die diese gegenüber der Bundeswehr abrechnen. Die Befunde sind von unterschiedlicher Qualität, Informationen über aktuelle Studien nicht oder nur teilweise enthalten und eine Besprechung der jeweiligen Fälle in einem molekularen Tumorboard (im Beisein der für die Diagnostik verantwortlichen Molekularbiologen bzw. Molekularbiologinnen) nicht immer möglich. Der Großteil der zivilen Leistungserbringer ist zudem nicht akkreditiert, und der Verbleib der genetischen Information der untersuchten Personen, welche im Rahmen einer NG-Sequenzierung gewonnen, gespeichert und mit cloudbasierten Referenzgenomen abgeglichen wird, nicht überall geklärt. Zudem gehen die Fälle für die Aus- und Weiterbildung des eigenen Personals und für eine wissenschaftliche Auswertung verloren. Schließlich werden die Erlöse aus der Behandlung ziviler Patientinnen und Patienten (Fallpauschalen gem. DRG) durch die Kosten für die externe Sequenzierung bei weitem übertroffen, sodass über den gesamten Systemverbund der BwKrhs durch die externe Vergabe molekularer Diagnostikleistungen Kosten von bis zu einer Million Euro im Jahr entstehen. In Bezug auf die oben genannten Rahmenbedingungen ist also festzuhalten, dass diese gegenwärtig für diese nach außerhalb vergebenen Fälle im Hinblick auf Qualität, klinischen Nutzen, Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Ressourcenschonung nicht oder allenfalls teilweise erfüllt sind.

Mögliches Netzwerk „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes BwKrhs

Die Schaffung eines Netzwerkes „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes BwKrhs (Abbildung 2) unter Ausnutzung und Zusammenführung bereits existierender Organisationseinheiten wäre daher gegenüber dem aktuellen Status ein signifikanter Fortschritt. Kernelemente wären:

• eine an den BwKrhs zentralisierte und qualitätsgesicherte molekulare Diagnostik,
• ein regelmäßig (per Videokonferenz) durchgeführtes Molekulares Tumorboard, bei dem alle an der Diagnostik und Therapie beteiligten Ärztinnen und Ärzte gemeinsam die erhobenen Befunde und gezielte Therapieoptionen diskutieren,
• standardisierter und geschützter Umgang mit generierten Datenmengen sowie
• standardisierte Mutations-Annotation mit Ableitung von Therapieempfehlungen nach den Empfehlungen für molekular stratifizierte Therapien (NCT/DKTK, ESMO).

Technisches und wissenschaftliches Know-how würde innerhalb der Bundeswehr verbleiben und der Aus- und Weiterbildung des eigenen Personals dienen. Sequenzierdaten würden auf geschützten Serverstrukturen innerhalb der Bundeswehr gespeichert. Bereits vorhandenes Personal und Ressourcen würden optimal genutzt werden. Schließlich könnten im Rahmen eines solchen Netzwerks die Grundlagen für interdisziplinäre wissenschaftliche Kooperationsprojekte innerhalb des Systemverbunds BwKrhs geschaffen werden, um an allen kooperierenden Stellen Forschungsprojekte und wissenschaftliche Qualifikationsarbeiten (Promotionen, Habilitationen) auf universitärem Niveau unter Einbindung modernster Sequenziertechnologien zu ermöglichen.

 

Abb. 2: Darstellung eines möglichen Netzwerks „Personalisierte Medizin“ im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser (Bildquelle: Silicya Roth)

Ausblick

Die Bedeutung molekularer Biomarker wird in den kommenden Jahren noch zunehmen, da laufend neue molekulare Zielstrukturen entdeckt und damit einhergehend neue Präparate entwickelt werden – nicht nur im Bereich der Krebsmedizin, sondern auch bei entzündlichen oder degenerativen Erkrankungen. Präzisionsonkologie ist bereits heute elementarer Bestandteil von Diagnostik und Therapie der an den BwKrhs behandelten Tumorerkrankungen, welche wiederum die Grundlage für die spezialisierte Aus- und Weiterbildung des ärztlichen und nichtärztlichen Personals der Bundeswehr schaffen. So ist beispielsweise eine leistungsfähige Thoraxchirurgie ohne adäquate Onkologie nicht denkbar, ebenso erfordert exzellente Bauch- und Beckenchirurgie die Behandlung viszeraler oder urologischer Tumorerkrankungen. Diese sollte idealerweise in durch die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) zertifizierten Organkrebszentren stattfinden, wie sie an den BwKrhs Ulm und Koblenz bereits für Darmkrebs, für urologische Neoplasien und für Kopf-Hals-Tumoren existieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung an solchen Zentren mit einem verbesserten Überleben und einer höheren Zufriedenheit der Patientinnen und Patienten vergesellschaftet ist [78][79]. Die künftig noch zunehmende Fokussierung auf solche zertifizierten Behandlungszentren durch Gesetzgeber und Kostenträger (einschließlich damit verbundener Mindestfallzahlen) erfordert, dass sich der Systemverbund BwKrhs diesen Herausforderungen stellt und Konzepte entwickelt, wie eigene Kompetenzzentren diesen Erfordernissen gerecht werden können.

Die Schaffung eines Netzwerkes „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes BwKrhs wäre ein solcher Schritt zur Bündelung bereits existierender Kompetenzen innerhalb der Bundeswehr, ohne unter anhaltende Inkaufnahme hoher Kosten und gleichzeitig gegebener Risiken bei Qualitätssicherung und Datenschutz auf zivile Leistungserbringer zurückzugreifen. Eine zentrale und qualitätsgesicherte molekulare Diagnostik auf universitärem Niveau ist ein wesentlicher Baustein für künftig anzustrebende Zertifizierungen (Lungenkrebs, viszeralonkologische Zentren), ein Attraktivitätsmerkmal des Systemverbunds BwKrhs als Arbeitgeber und Leistungserbringer innerhalb der deutschen Krankenhauslandschaft und eine Keimzelle verstärkter Vernetzung und Kooperation zwischen den Kliniken des Systemverbunds.

Kernaussagen

• Hoher und zunehmender Stellenwert der molekularen Diagnostik bei der interdisziplinären Behandlung von Tumorerkrankungen.
• Externe Leistungserbringung verursacht hohe Kosten bei nicht einheitlichen Befundstandards und Risiken bei Qualität und ­Datenschutz (Verbleib genetischer Daten) ohne Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Forschung.
• Kein Nutzen für Aus- und Weiterbildung und Forschung.
• Schaffung eines Netzwerks „Personalisierte Medizin“ innerhalb des Systemverbundes würde existierende Kompetenzen bündeln, klinische und wissenschaftliche Zusammenarbeit ermöglichen und Ressourcen einsparen.

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Steinestel K, Witte H, Riecke A, Gagiannis D, Ammon A, Arndt A: Molekulare Diagnostik im Systemverbund der Bundeswehrkrankenhäuser – Aufruf zur Zusammenarbeit in einem Netzwerk für personalisierte Medizin. WMM 2023: 67(1-2): 15-21.

DOI: http://doi.org/10.48701/opus4-80

Für die Verfasser

Oberstarzt Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Konrad Steinestel
Bundeswehrkrankenhaus Ulm
Abteilung XIII – Pathologie und Molekularpathologie
Oberer Eselsberg 40, 89081 Ulm
E-Mail: konradsteinestel@bundeswehr.org

Manuscript data

Citation

Steinestel K, Witte H, Riecke A, Gagiannis D, Ammon A, Arndt A: [Molecular Diagnostics in the Cluster of the Bundeswehr Hospitals – Call for Collaboration in an Innovative Network for Personalized Medicine.] WMM 2023: 67(1-2): 15-21.

DOI: http://doi.org/10.48701/opus4-80

For the authors

Colonel (MC) Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Konrad Steinestel
Bundeswehr Hospital Ulm
Department XIII – Pathology and Molecular Pathology
Oberer Eselsberg 40, 89081 Ulm
E-Mail: konradsteinestel@bundeswehr.org

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