TRP-Kanäle (transient receptor potential channels) als neues therapeutisches Ziel zur Behandlung der akuten Strahlenkrankheit

TRP-Channels (Transient Receptor Potential Channels) as New Therapeutic Target for Treatment of Acute Radiation Syndrome

Timo Orben^a, Bernhard Stenger^a, Michel Peper^a, Roland Ridi^a, Matthias Port^a, Tanja Popp^a

^a Institut für Radiobiologie der Bundeswehr in Verbindung mit der Universität Ulm, München

Zusammenfassung

Das zunehmende Risiko von nuklearen Unfällen und globalen Konflikten unterstreicht die dringende Notwendigkeit, die lebensbedrohliche akute Strahlenkrankheit, therapeutische Ziele und lebensrettende Behandlungsoptionen besser zu verstehen. In dieser Studie untersuchten wir nicht-selektive TRP (transient receptor potential)-Kationenkanäle als potenzielle neue therapeutische Ziele der Strahlenkrankheit. Diese Kanäle werden durch eine Vielzahl von Stimuli, einschließlich Nozizeption und Temperatur, aktiviert, was sowohl physiologische als auch pathologische Reaktionen zur Folge haben kann. Das derzeitige Wissen über ihre Rolle bei strahleninduzierten Schäden ist jedoch begrenzt. Daher war es unser Ziel, das Potenzial dieser Kanäle als Ziele für eine zielgerichtete Behandlung zu erforschen.

Wir zeigten, dass die Überexpression des TRPA1-Kanals in Zellkulturen das Zellwachstum nach Bestrahlung negativ beeinflusste. Außerdem fanden wir heraus, dass die TRPA1-Expression nach Bestrahlung hochreguliert wird. Durch die Hemmung dieses Kanals konnten wir die beeinträchtigte Proliferation der Zellen wiederherstellen. Interessanterweise zeigte ein weiterer Vertreter der TRP-Kanal-Familie, TRPV4, den gegenteiligen Effekt. Die Überexpression von TRPV4 führte zu einer verbesserten Zellproliferation nach Bestrahlung im Vergleich zu den Kontrollzellen.

Abschließend könnte die Hemmung von TRPA1 oder die Aktivierung von TRPV4 die Radiosensitivität mildern und potenziell vorteilhafte Effekte bei der Behandlung der akuten Strahlenkrankheit bieten. Diese Ergebnisse erfordern weitere Untersuchungen zum therapeutischen Potenzial der Modulation von TRP-Kanälen.

Schlüsselwörter: TRP-Kanäle, akute Strahlenkrankheit, medizinischer A-Schutz, neue Therapieoptionen

Summary

The increasing risk of radiological and nuclear accidents, as well as global conflicts, underscores the urgent need for further understanding of the potential life-threatening acute radiation syndrome (ARS), therapeutic targets, and life-saving treatment options. In this study, we investigated non-selective TRP (transient receptor potential) cation channels as potential new therapeutic targets for ARS. Various stimuli, including nociception and temperature, naturally activated these channels, leading to physiological and pathological responses. However, current knowledge regarding their role in radiation-induced damage is limited. Therefore, we aimed to explore the potential of these channels as targets for specialized treatment of ARS.

In cell cultures, overexpressing the TRPA1 channel negatively impacts cell proliferation after irradiation. Additionally, TRPA1 expression was found to be upregulated following irradiation. By inhibiting this channel, we were able to rescue the impaired proliferative capacity of the cells. Interestingly, another member of the TRP channel family, TRPV4, exhibited the opposite effect. Overexpression of TRPV4 led to improved cell growth following irradiation compared to control cells.

In conclusion, the inhibition of TRPA1 or the activation of TRPV4 could potentially mitigate radiosensitivity and offer beneficial effects in the treatment of ARS. These findings warrant further investigation into the therapeutic potential of modulating TRP channels in radioprotection.

Keywords: TRP-channels; acute radiation sickness; medical nuclear protection; new therapeutic options

Einleitung

Aufgrund der zunehmenden Anspannung der Sicherheitslage in Europa wächst die Gefahr einer nuklearen Bedrohung. Angesichts dieser Bedrohungslage wird es immer wichtiger, nicht nur präzise diagnostische Fähigkeiten zu entwickeln, sondern auch schnell und effektiv potenzielle Patienten zu identifizieren und zu behandeln. Ein entscheidender Bereich in diesem Zusammenhang ist die Behandlung der akuten Strahlenkrankheit. Hierbei sind innovative therapeutische Ansätze von großer Bedeutung. Derzeit konzentriert sich die medikamentöse Therapie überwiegend auf die Linderung der Symptome, wie etwa Übelkeit, Schmerzen und die Wiederherstellung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts [2].

Ein vielversprechender Ansatz, um das Gesamtüberleben nach einem Strahlenereignis zu verbessern, sind Zytokine wie G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), die bereits in den USA in dieser Indikation zugelassen sind. In der Zukunft könnte eine neue therapeutische Zielstruktur von Bedeutung werden: die Familie der nicht-selektiven transienten Rezeptorpotenzial (TRP)-Kationenkanäle. Diese Kanäle werden durch verschiedene äußere Reize wie mechanische, chemische oder thermische Einflüsse aktiviert und spielen eine Schlüsselrolle bei vielen physiologischen und pathologischen Prozessen [3][4]. Es sind bereits sieben verschiedene Gruppen von TRP-Kanälen mit insgesamt 29 verschiedenen Vertretern bekannt, die im gesamten Körper vorkommen [1].

Obwohl bisher nur wenig über den Einfluss der TRP-Kanäle bei der Reaktion auf ionisierende Strahlung bekannt ist, deuten erste Untersuchungen auf ein großes Potenzial sowohl als Biomarker, als auch als mögliches, spezifisches Target bei der akuten Strahlenkrankheit hin.

Methoden

Die Modellzelllinien, die in dieser Studie verwendet wurden, sind humane embryonale Nierenzellen (human embryonal kidney cells, HEK-Wildtyp [WT]), welche die Kanäle TRPA1 und TRPV4 einzeln verstärkt exprimieren. Diese Zellen bieten ein geeignetes Modell, um die Wirkung der Strahlung auf die TRP-Kanäle zu untersuchen und deren Beteiligung bei der zellulären Antwort auf ionisierende Strahlung zu klären. Zu Beginn der Unter­suchung wurde das Zellwachstum in einem Live-Cell-­Imaging-System überwacht. Hierbei wurden die Überexpressionszelllinien (HEK-A1 und HEK-V4) zusammen mit den HEK-WT-Zellen als Kontrolle auf 96-Stripwellplatten ausgesät. Die einzelnen Streifen der Platten wurden mit unterschiedlichen Strahlendosen (0–40 Gy) bestrahlt und die Konfluenz der Zellen in Intervallen von 4 Stunden bestimmt, um das Zellwachstum sowie die Wirkung der Strahlung auf das Wachstum zu messen.

Die Analyse der Expressionsänderung der TRP-Kanäle erfolgte mittels Western Blot. Zu festgelegten Zeitpunkten (6 h, 24 h, 72 h) nach der Bestrahlung wurden die Zellen lysiert, um die membranständigen TRP-Kanäle semiquantitativ nachzuweisen. Zur Normalisierung wurde GAPDH als stabil exprimiertes Housekeeping-Protein mitbestimmt.

Um den Einfluss einer Inhibition auf den strahleninduzierten Zellschaden zu untersuchen, wurden vor der Bestrahlung spezifische TRPA1-Inhibitoren (A967079 und N-Acetylcystein) zu den Zellen gegeben.

Ergebnisse

Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, dass ionisierende Strahlung die Proliferationsrate aller Zelllinien dosisabhängig reduzierte. Insbesondere der Vergleich der Proliferation von HEK-WT und HEK-A1 nach Bestrahlung ergab, dass die TRPA1-Überexpressionszelllinie ein signifikant schlechteres Wachstum aufwies als die Wildtyp-Zellen (Abbildung 1). Dies deutet darauf hin, dass der TRPA1-Kanal das Zellwachstum hemmt und somit offensichtlich eine Rolle bei der Wachstumsregulation nach Strahlenexposition spielt. Ein möglicher dem zugrunde liegender Mechanismus könnte in der Aktivierung von Stressantworten liegen, die das Zellwachstum negativ beeinflussen.

Abb. 1: Die relative Konfluenz der Zellen in Bezug auf die jeweils unbestrahlte Kontrolle verdeutlicht die reduzierte Zellproliferation in den TRPA1-Überexpressionszellen (HEK-A1) nach Bestrahlung im Vergleich zu den Wildtyp-Zellen (HEK-WT). Besonders auffällig war, dass die TRPA1-Überexprimierung die Zellen stärker in ihrer Proliferation beeinträchtigte, was auf eine Wachstumshemmung durch die Aktivierung dieses Kanals hindeutet. Dies könnte auf eine verstärkte oxidative Belastung und eine Erhöhung der Entzündungsreaktionen hindeuten, die durch den TRPA1-Kanal nach Strahlenexposition ausgelöst werden.

Die Western-Blot-Analyse ergab eine deutlich erhöhte Expression der TRPA1-Kanäle in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Eine höhere Strahlendosis führte zu einer merklich stärkeren Expression des Kanals. Zudem zeigte sich, dass das TRPA1-Proteinlevel im Zeitverlauf nach Bestrahlung weiter zunahm (Abbildung 2).

Abb. 2: Expressionsanalyse von TRPA1 zu verschiedenen Zeitpunkten nach Bestrahlung

Die Inhibition der TRPA1-Kanäle vor der Bestrahlung führte zu einer signifikant besseren Proliferation der Zellen. Der Vergleich mit den unbehandelten TRPA1-Zellen zeigte, dass die Inhibierung entweder eine ähnlich gute oder sogar bessere Zellproliferation bewirkte (Abbildung 3). Dies deutet darauf hin, dass die Hemmung des TRPA1-Kanals den zuvor beobachteten Proliferationsnachteil der TRPA1-Überexpressionszellen vollständig ausgleichen kann.

Abb. 3: Einfluss Inhibition der TRPA1-Kanäle nach ionisierender Strahlung im Verlauf der Zeit nach Bestrahlung: Eine Inhibition der TRPA1-Kanäle sorgt für eine Verbesserung des relativen Zellwachstums.

Im Gegensatz dazu zeigte die Überexpression des TRPV4-Kanals einen positiven Effekt auf das Zellwachstum. Die TRPV4-Überexpressionszellen wuchsen besser als die Wildtyp-Zellen, was darauf hinweist, dass die Aktivierung dieses Kanals das Zellwachstum nach Strahlenexposition begünstigt. In Abbildung 4 ist die Verbesserung der Proliferation bei TRPV4-Überexpressionszellen deutlich sichtbar, was die förderliche Rolle dieses Kanals für das Wachstum der Zellen belegt.

Abb. 4: Beteiligung von TRPV4-Kanälen nach Bestrahlung. Das Zellwachstum der TRPV4-Überexpressionszellen ist besser als das der Wildtypzellen.

Diskussion und Fazit

Die vorliegenden Untersuchungen konnten eindeutig einen Einfluss ionisierender Strahlung auf TRP-Kanäle nachweisen, wobei der Effekt für verschiedene Kanaltypen unterschiedlich ausfiel. Die Inhibition von TRPA1 führte zu einem besseren Zellwachstum. Dieser Effekt könnte durch eine Reduktion des oxidativen Stresses und eine verbesserte Zellreparatur nach Strahlenschäden erklärt werden. Der in unserer Untersuchung gezeigte schädliche Einfluss von TRPA1 bei der Zellreaktion auf ionisierende Strahlung stimmen mit den Ergebnissen früherer Studien zu TRPA1-Kanälen und anderen Noxen überein. Auch beim Einsatz von Senfgas als schädliche Noxe konnte durch die Inhibition dieses Kanals das Überleben der Zellen verbessert und die Schädigung durch den Kampfstoff verringert werden [5]. Dies lässt den Schluss zu, dass TRPA1 nicht nur bei Strahlenschäden, sondern auch bei der Reaktion auf andere Umweltgifte eine Rolle spielt und unterstreicht das Potenzial als Target einer medikamentösen Therapie.

Zusätzlich wurde in dieser Studie der radioprotektive Effekt der TRPV4-Kanäle untersucht. Dass dessen Überexpression das Zellwachstum nach Strahlenexposition förderte, weist darauf hin, dass TRPV4-Kanäle eine schützende Wirkung auf die Zellen haben könnten, indem sie die Zellproliferation nach einer Schädigung durch ionisierende Strahlung unterstützen. TRPV4 könnte dabei durch die Modulation von Ca²⁺-Strömen und zellulären Reparaturmechanismen eine Rolle spielen, dadurch könnte seine Aktivierung nach Strahlenexposition zusätzliche Schutzmechanismen aktivieren. In Anbetracht dieser Ergebnisse ist es sinnvoll, TRPV4-Kanäle als ein weiteres potenzielles therapeutisches Target für die Behandlung der akuten Strahlenkrankheit zu betrachten.

Für eine umfassendere Bewertung dieser Ergebnisse müssen in weiterführenden Forschungsprojekten mit Zelllinien und Primärzellen unterschiedlicher Herkunft die genauen Mechanismen hinter dem radiosensitivierenden Effekt von TRPA1 und radioprotektiven Wirkung von TRPV4 entschlüsselt werden. Derartige Studien können klären, ob gewebespezifische Unterschiede in der Expression und Funktion der TRP-Kanäle eine Rolle bei der Reaktion auf ionisierende Strahlung spielen. Dies bietet schlussendlich die Grundlage für die zukünftige Entwicklung maßgeschneiderter therapeutischer Strategien in der Strahlenmedizin.

Literatur

1. Büch T, Schäfer E, Steinritz D, et al.: Chemosensory TRP channels in the respiratory tract: role in toxic lung injury and potential as "sweet spots" for targeted therapies. Rev Physiol Biochem Pharmacol 2013; 165: 31-65. mehr lesen
2. Dainiak N, Gent RN, Carr Z, et al.: First global consensus for evidence-based management of the hematopoietic syndrome resulting from exposure to ionizing radiation. Disaster Med Public Health Prep 2011; 5(3): 202-212. mehr lesen
3. Koivisto AP, Belvisi MG, Gaudet R, et al.: Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nat Rev Drug Discov 2022; 21: 41–59. mehr lesen
4. Steinritz D, Stenger B, Dietrich A, et al.: TRPs in Tox: Involvement of Transient Receptor Potential-Channels in Chemical-Induced Organ Toxicity-A Structured Review. Cells. 2018; 7(8): 98. mehr lesen
5. Stenger B, Popp T, John H, et al.: N-Acetyl-L-cysteine inhibits sulfur mustard-induced and TRPA1-dependent calcium influx. Arch Toxicol 2017; 91(5): 2179-2189. mehr lesen

Manuskriptdaten

Zitierweise

Orben T, Stenger B, Peper M, Ridi R, Port M, Popp T: TRP-Kanäle (transient receptor potential channels) als neues therapeutisches Ziel zur Behandlung der akuten Strahlenkrankheit. WMM 2025; 69(1–2): 20-23.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-392

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Dr. Timo Orben

Institut für Radiobiologie der Bundeswehr

Neuherbergstr. 11, 80937 München

E-Mail: timoorben@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Orben T, Stenger B, Peper M, Ridi R, Port M, Popp T: [TRP-Channels (Transient Receptor Potential Channels) as New Therapeutic Target for Treatment of Acute Radiation Syndrome.] WMM 2025; 69(1–2): 20-23.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-392

For the Authors

Major (MC) Dr. Timo Orben, MD

Bundeswehr Institute for Radiobiology

Neuherbergstr. 11, D-80937 München

E-Mail: timoorben@bundeswehr.org

Unterschiede in der radiologischen Beurteilung retroperitonealer Lymphknoten bei Hodentumorpatienten:
Einfluss auf das klinische Stadium und die Therapie?

Radiological Assessment of Different Retroperitoneal Lymph Node Measurements in Stage 1 Testicular Cancer Patients: What is the Impact on Clinical Stage and Treatment?

Angelina Strauch^a, Kai Nestler^b, Justine Schoch^a, Laura Kubitscheck^b, Stephan Waldeck^b, Hans Schmelz^a, Tim Nestler^a

^a Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz, Klinik für Urologie
^b Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz, Klinik für Radiologie und Neuroradiologie

Zusammenfassung

Aktuelle Stagingempfehlungen in nationalen sowie internationalen Leitlinien zur Behandlung bösartiger Hodentumore sind nicht einheitlich. Sie unterscheiden sich sowohl in der Definition der radiologischen Messebene axial, sagittal, koronar als auch des Lymphknotendurchmessers (Kurzachsendurchmesser (short-axis diameter = SAD), Längsachsendurchmesser (long-axis diameter = LAD)) der retroperitonealen Lymphknotenmetastasen. Ziel dieser Studie war daher die Untersuchung des Einflusses der unterschiedlichen Lymphknotenmessungen auf das klinische Stadium (cS) sowie die Therapie der Patienten. Hierfür wurden retrospektiv 154 Hodentumorpatienten im cS I erfasst, welche zwischen 2000–2021 in der Klinik für Urologie des Bundeswehrzentralkrankenhauses Koblenz mittels Ablatio testis ohne adjuvante Therapie behandelt wurden und von denen ein Follow-up von mind. 24 Monaten vorlag. Das cS I wurde über einen SAD < 10 mm in der Axialebene definiert. Der größte Lymphknoten im axialen SAD wurde in allen drei Messebenen im SAD sowie im LAD ausgemessen. Das Gesamtüberleben lag bei 100 %, 82 % der Patienten blieben in einer medianen Follow-up-Zeit von 83 Monaten rezidivfrei.

Basierend auf dem axialen SAD (gemäß RECIST¹ 1.1) wurden alle Patienten als cS I klassifiziert. Bei Ausmessung der retroperitonealen Lymphknoten im axialen LAD (gemäß DGU und SWENOTECA) oder im größten LAD in beliebiger Messebene (gemäß onkopedia, EAU, ESMO und AJCC) würden bereits signifikant mehr Patienten dem cS IIA (0 % vs. 38 % vs. 52 %) oder sogar dem cS IIB (0 % vs. 1 % vs. 25 %) zugeordnet (p < 0,001). Eine hypothetische Übertherapie würde für den axialen SAD, den axialen LAD sowie den größten LAD in beliebiger Messebene bei jeweils 0 % vs. 31 % vs. 61 % der Patienten vorliegen, eine Untertherapie würde entsprechend 18 % vs. 10 % vs. 2 % betreffen (p < 0,001). Die unterschiedlichen Leitlinien führen zu einer starken Diskrepanz der cS und Therapie der Hodentumorpatienten. Aufgrund des Gesamtüberlebens von 100 % sowie unter Berücksichtigung der Risiken der Über- und Untertherapie könnte die radiologische Lymphknotenausmessung gemäß RECIST 1.1 den bestmöglichen Messparameter für die Beurteilung der Lymphknotenmetastasen darstellen. Eine Validierung der Daten in einer prospektiven Studie ist dringend notwendig, sodass die Leitlinienempfehlungen entsprechend angepasst und die Patienten nach einem einheitlichen Staging therapiert werden können.

Schlüsselwörter: Keimzelltumor, Hodenkrebs, retroperitoneale Lymphknotenmetastasen, RECIST 1.1, Staging-Bildgebung, Lymphknotenmessung

Summary

In staging for testicular germ cell tumor (GCT), current guidelines lack consensus regarding measuring retroperitoneal lymph node metastasis concerning the recommended plane and dimension. This exploratory study aimed to assess its impact on the clinical stage (cS) and therapy. We retrospectively examined 154 cSI (retroperitoneal lymph nodes <10mm in axial short-axis diameter (SAD)) GCT patients without adjuvant therapy and a follow-up ≥ 24 months. Retroperitoneal lymph nodes were measured in staging images in different dimensions (SAD and long-axis diameter (LAD)) and planes (axial, sagittal, and coronal). Overall survival was 100 %, with 82 % recurrence-free after a median follow-up of 83 months. All patients were classified as cSI, based on axial SAD (RECIST 1.1). However, significantly more patients would have been classified as cSIIA (0 % vs. 38 % vs. 52 %) or even cSIIB (0 % vs. 1 % vs. 25 %) according to axial LAD (SWENOTECA, German S3 guideline) or maximum LAD in any plane (EAU, ESMO, AJCC, and onkopedia) (p <0.001). Overtreatment was predicted in 0 %, 31 %, and 61 % of patients based on axial SAD, axial LAD, and maximum LAD, while undertreatment was estimated at 18 %, 10 %, and 2 %, respectively (p <0.001). These findings indicate considerable variability in cS based on current lymph node staging recommendations, suggesting that axial SAD (RECIST 1.1) could be the most appropriate parameter for standardized guideline recommendations.

Keywords: germ cell tumor; testicular cancer; retroperitoneal lymph node metastasis; RECIST 1.1; staging imaging; lymph node measurement

Einleitung und wehrmedizinische Relevanz

Der bösartige Keimzelltumor des Hodens ist mit ca. 30 % in Deutschland die häufigste Tumorerkrankung des Mannes in der Altersgruppe zwischen 20 bis 45 Jahre [10]. Aufgrund der jungen Altersstruktur der Bundeswehr (> 80 % der männlichen Soldaten sind in dieser Altersgruppe) ist er damit die häufigste Tumorerkrankung in der Bundeswehr insgesamt.

Der Hodentumor hat mit einem 5-Jahres-Überleben von > 95 % eine sehr gute Prognose [10]. Nach histologischer Sicherung des Hodentumors erfolgt ein klinisches Staging des Körperstamms mittels Schnittbildgebung. Je nach Metastasierung werden die Hodentumorpatienten beim Staging in drei klinische Stadien (cS) eingeteilt: cS I = nicht metastasiert, cS II = Metastasierung in den retroperitonealen Lymphknoten (LK), cS III = Fernmetastasierung. Das cS II wird nochmals je nach Größe der LK unterteilt in ein cSIIA: 1–2cm, ein cSIIB: 2–5cm und ein cSIIC: >5cm [4]. Das cS ist einer der entscheidenden prognostischen Faktoren des Hodentumors, sodass sich hieraus konsekutiv die Therapie für die Patienten ableitet. Während Patienten im cS I nach Entfernung des Hodentumors üblicherweise überwacht werden, wird Patienten ab einem cS IIA meist eine Chemotherapie als weiterführende Behandlung empfohlen. Liegt ein reines Seminom vor, so kann bis zum cS IIB auch eine Radiatio erfolgen [4].

Internationale sowie nationale urologische und onkologische Leitlinienempfehlungen (DGU, onkopedia, EAU, ESMO, AJCC, SWENOTECA, RECIST 1.1) sind aktuell jedoch nicht einheitlich, was das Staging von Hodentumoren betrifft [1][3][4][5][6][9][13]. Sie unterscheiden sich sowohl in der radiologischen Messebene (axial, sagittal, koronar) als auch in der Definition des LK-Durchmessers (Kurzachsendurchmesser (SAD) oder Längsachsendurchmesser (LAD)) der zu erfassenden retroperitonealen LK-Metastasen (Abbildung 1). Entsprechend uneinheitlich ist auch das Staging unter Hodentumorexperten in Deutschland, wie kürzlich eine Umfrage aus unserer Arbeitsgruppe zeigte [12].

Abb. 1: Messparameter der retroperitonealen LK-Metastasen je nach Leitlinie.

Abkürzungen: EAU = European Association of Urology, ESMO = European Society for Medical Oncology, AJCC = American Joint Committee on Cancer, onkopedia = Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V., DGU = Deutsche Gesellschaft für Urologie, SWENOTECA = Swedish and Norwegian Testicular Cancer Group, RECIST 1.1 = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Dies könnte entweder zu einer Untertherapie der Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko oder zu einer Übertherapie mit einer nicht notwendigen Chemo- oder Strahlentherapie führen. Ziel dieser Studie war daher die Untersuchung des Einflusses der unterschiedlichen LK-Messungen bzw. Leitlinienempfehlungen auf das cS sowie die Therapie der Patienten, um daraus insbesondere Maßnahmen zur Vermeidung von Übertherapien mit vermeidbaren Akut- sowie Langzeitschäden für die meist noch jungen Soldaten abzuleiten.

Abb. 2: CT mit Darstellung eines retroperitonealen LK (gelber Strich) in den drei unterschiedlichen radiologischen Messebenen (A= axial, B= sagittal, C = koronar) (Bild: BwZKrhs Koblenz/Klinik für Radiologie und Neuroradiologie)

Material und Methoden

In dieser explorativen, retrospektiven Studie wurden 154 Hodentumorpatienten im cS I erfasst, welche zwischen 2000–2021 in der Klinik für Urologie des Bundeswehrzentralkrankenhauses Koblenz mittels Ablatio testis ohne adjuvante Therapie behandelt wurden und von denen ein Follow-up von mind. 24 Monaten vorlag. Weiterhin musste eine CT-Thorax/Abdomen/Becken als initiale Stagingdiagnostik vorliegen, welche unmittelbar nach der Ablatio testis durchgeführt wurde. Ein cS I wurde über einen SAD < 10 mm in der Axialebene definiert. Die Diagnose eines Rezidivs wurde über eine Vergrößerung der retroperitonealen LK ≥ 10 mm im axialen SAD, Fernmetastasen oder erhöhte Serumtumormarker gestellt. Bei unklaren oder grenzwertig großen Lymphknoten erfolgte eine Verlaufskontrolle nach 6 Wochen und erst dann die Festlegung des definitiven cS. Es wurden sowohl klinische (z. B. Durchschnittsalter, Serumtumormarker und Rezidivrate) als auch histologische Patientendaten (z. B. Tumorgröße, Rete testis-Infiltration und lymphovaskuläre Invasion) erhoben.

Der größte retroperitoneale LK im axialen SAD wurde pro Patient in allen drei Ebenen im SAD sowie im LAD ausgemessen und für die weiterführende statistische Analyse herangezogen. Die radiologischen LK-Messungen erfolgten unabhängig voneinander durch zwei Radiologen, bei Unstimmigkeit wurde ein Konsens erzielt. Ein unterer Grenzwert für die LK wurde nicht festgelegt. Bei LK, die kleiner waren als die übliche 5 mm-CT-Schichtdicke, wurde ein Wert von 2,5 mm für die weitere statistische Betrachtung angenommen. Die statistische Auswertung erfolgte mittels IBM SPSS Statistics System for Windows, v29.0 (Armonk, NY, USA).

Die hypothetischen Therapieempfehlungen für die Patienten, welche sich aus den unterschiedlichen cS je nach Messparameter bzw. Leitlinie abgeleitet hätten, wurden in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs evaluiert. Hierfür wurden die Patienten in die drei folgenden Gruppen eingeteilt:

• Korrektes Staging/Therapie:

a) = LK < 10mm (=^ cSI) und kein Rezidiv,

b) = LK ≥ 10mm (=^ cS ≥ IIA) und Rezidiv,

• Overstaging/Übertherapie:

LK ≥10mm (=^ cS ≥IIA) und kein Rezidiv,

• Understaging/Untertherapie:

LK <10mm (=^ cSI) und Rezidiv.

Weil der axiale SAD < 10mm als Einschlusskriterium für die Studienkohorte verwendet wurde, gab es in dieser Gruppe keine „übertherapierten“ Patienten. Hodentumorpatienten der Gruppe “Übertherapie” hätten eine nicht notwendige Radiotherapie mit 30 oder 36 Gy oder eine Polychemotherapie mit drei Zyklen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) erhalten. Wären die „untertherapierten“ Patienten initial bereits korrekt als cS ≥ II klassifiziert worden, wären sie größtenteils ebenfalls mit drei Zyklen PEB-Chemotherapie behandelt worden. Die spätere Einteilung in ein kontrollkonstantes cS ≥ II bzw. die spätere Diagnose eines Rezidivs hätte in den meisten Fällen auch zu einer Chemotherapie mit drei Zyklen PEB geführt, sodass es bei dieser Vorgehensweise zu keinem Anstieg der Toxizität der verabreichten Chemotherapie für den einzelnen Patienten gekommen wäre.

Ergebnisse

Das Gesamtüberleben der 154 Hodentumorpatienten war 100 %, 82 % der Patienten blieben in einer medianen Follow-up-Zeit von 83 Monaten rezidivfrei. Die meisten Patienten befanden sich bei Erstdiagnose in einem niedrigen pT-Stadium (pT1 bei n = 112 (73 %)). Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs lag bei 14 Monaten. Hierbei traten die Rezidive überwiegend als retroperitoneale LK-Metastasen auf (n = 25 (93 %)), nur zwei Patienten (7 %) hatten ausschließlich eine Fernmetastasierung. Bei 25 (93 %) der Patienten erfolgte als Rezidivtherapie die PEB-Chemotherapie, zwei Patienten wurden mittels Radiotherapie behandelt. Patienten mit Rezidiv hatten lediglich ein signifikant höheres pT-Stadium als rezidivfreie Patienten (p = 0,043), alle anderen klinischen und histologischen Patientendaten unterschieden sich nicht signifikant voneinander.

Die klinische Stadieneinteilung je nach empfohlenen Messparameter bzw. je nach Leitlinie zeigte einen signifikanten Unterschied (p < 0,001; Abbildung 3). Basierend auf dem axialen SAD (gemäß RECIST 1.1) wurden alle Patienten als cS I klassifiziert. Bei Ausmessung der retroperitonealen Lymphknoten im axialen LAD (gemäß DGU und SWENOTECA) oder im größten LAD in beliebiger Messebene (gemäß onkopedia, EAU, ESMO und AJCC) würden bereits signifikant mehr Patienten dem cS IIA (0 % vs. 38 % vs. 52 %) oder sogar dem cS IIB (0 % vs. 1 % vs. 25 %) zugeordnet (p < 0,001).

Abb. 3: Klinische Stadieneinteilung der Studienkohorte (n = 154) je nach Lymphknotenmessung (SAD und LAD in axialer, sagittaler und koronarer Messebene), p < 0,001.

Abkürzungen: axSAD = axialer SAD, sagSAD = sagittaler SAD, corSAD = koronarer SAD, axLAD = axialer LAD, sagLAD = sagittaler LAD, corLAD = koronarer LAD, max = maximaler LAD in beliebiger Messebene

Die aus dem Staging abgeleiteten Therapieempfehlungen würden sich je nach Messparameter bzw. Leitlinie ebenfalls signifikant voneinander unterscheiden (p < 0,001). Eine Übertherapie würde für den axialen SAD, den axialen LAD sowie den größten LAD in beliebiger Messebene bei jeweils 0 % vs. 31 % vs. 61 % der Patienten vorliegen, eine Untertherapie würde entsprechend 18 % vs. 10 % vs. 2 % betreffen (p < 0,001) (Abbildung 4). Bei einer stadiengerechten Therapie für die gesamte Studienkohorte würden hypothetisch hochgerechnet 34 mögliche Zyklen Chemotherapie (PEB oder Carboplatin) bei Ausmessung im axialen SAD bis zu 361 Zyklen Chemotherapie bei Ausmessung im größten LAD in beliebiger Messebene gegenüberstehen.

Abb. 4: Einteilung der Studienkohorte (n = 154) in die 3 Gruppen „Understaging/Untertherapie“, „Overstaging/Übertherapie“ und „Korrektes Staging/Therapie“ je nach Lymphknotenmessung (SAD und LAD in axialer, sagittaler und koronarer Messebene), p < 0,001

Abkürzungen: axSAD = axialer SAD, sagSAD = sagittaler SAD, corSAD = koronarer SAD, axLAD = axialer LAD, sagLAD = sagittaler LAD, corLAD = koronarer LAD, max = maximaler LAD in beliebiger Messebene

Diskussion und Folgerungen

Die unterschiedlichen Leitlinien führen zu einer starken Diskrepanz der cS und Therapie der Hodentumorpatienten. Aufgrund des Gesamtüberlebens der Studienkohorte von 100 % und unter Berücksichtigung der Risiken der Über- und Untertherapie stellt die radiologische Beurteilung der Lymphknotenmetastasen gemäß RECIST 1.1 möglicherweise den besten Messparameter dar. Bei dieser Messmethode wird insbesondere die Übertherapie von Hodentumorpatienten vermieden. „Untertherapierte“ Patienten (in dieser Studie waren dies gemäß RECIST 1.1 18 %) können auch bei einer späteren Diagnose dann noch adäquat und stadiengerecht therapiert werden, sodass eine ähnliche Prognose zu erwarten ist wie bei initialer Therapie [2][8]. RECIST 1.1 ist zudem die etablierte Leitlinie für die radiologische Beurteilung von Lymphknoten bei vielen anderen onkologische Erkrankungen [11]. Daher sollte deren Anwendung im klinischen Alltag und dabei insbesondere auch in Krankenhäusern mit wenig Expertise in Bezug auf den Hodentumor unkompliziert sein. Bei anderen onkologischen Erkrankungen wird die Stagingdiagnostik außerdem häufig basierend auf der histopathologischen Untersuchung der regionalen Lymphknoten komplettiert. Da sich die Lymphknoten beim Hodentumor jedoch im Retroperitoneum und nicht unmittelbar im inguinalen OP-Gebiet befinden, ist dieser weiterhin von einer korrekten Erfassung der Lymphknotenmetastasen mittels Schnittbildgebung abhängig.

Limitationen der Studie waren die Patientenzahl mit n = 154 sowie das retrospektive Studiendesign mit möglicher Verzerrung der Patientenselektion hinsichtlich prognostisch günstigerer Patienten, da gemäß Einschlusskriterien keine adjuvante Therapie erfolgt sein durfte. Eine Validierung der Daten ist im Rahmen einer multizentrischen, prospektiven Studie dringend notwendig und in Planung, sodass die Leitlinienempfehlungen entsprechend angepasst und die Patienten einer einheitlichen Therapie zugeführt werden können. Dies könnte vor allem die Anzahl der Übertherapien mit Akut- und Langzeitfolgen der Radio- und Chemotherapie, wie z. B. ­infolge kardialer oder pulmonaler Toxizität der Therapeutika, mit verminderter relativer Über­lebens­wahr­schein­lich­keit verringern [7] und damit insgesamt Mehrkosten in der sanitätsdienstlichen Versorgung sowie langfristige Dienstausfälle vermeiden.

Literatur

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Vorabveröffentlichung

Originalarbeit veröffentlicht unter: Angelina Strauch, Kai Nestler, Justine Schoch, Laura Kubitscheck, Stephan Waldeck, Hans Schmelz und Tim Nestler: Radiological Assessment of Different Retroperitoneal Lymph Node Measurements in Stage 1 Testicular Cancer Patients: Impact on Clinical Stage and Treatment. J Clin Med. 2024, <https://doi.org/ 10.3390/jcm13185553>, lizensiert unter CC BY.

Manuskriptdaten

Zitierweise

Strauch A, Nestler K, Schoch J, Kubitscheck L, Waldeck S, Schmelz H, Nestler T:

Unterschiede in der radiologischen Beurteilung retroperitonealer Lymphknoten bei Hodentumorpatienten: Einfluss auf das klinische Stadium und die Therapie? WMM 2025; 69(1–2): 24-28

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-394

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Angelina Strauch

Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz

Klinik für Urologie

Rübenacher Str. 170, 56072 Koblenz

E-Mail: angelinastrauch@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Strauch A, Nestler K, Schoch J, Kubitscheck L, Waldeck S, Schmelz H, Nestler T:

[Radiological Assessment of Different Retroperitoneal Lymph Node Measurements in Stage 1 Testicular Cancer Patients: What is the Impact on Clinical Stage and Treatment?] WMM 2025; 69(1–2): 24-28.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-394

For the Authors

Major (MC) Angelina Strauch, MD

Bundeswehr Central Hospital Koblenz

Department of Urology

Rübenacher Str. 170, D-56072 Koblenz

E-Mail: angelinastrauch@bundeswehr.org