Neurochirurgische Lehrfilme im Zweiten Weltkrieg – der ärztliche Blick, das Medium Film und die subjektive Vermittlung von Wissen

Films on Medical Education in Neurosurgery during World War II

Jacob Stössel¹, Sabine Schlegelmilch²

¹ Department Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie, Bundeswehrkrankenhaus Ulm

² Institut für Geschichte der Medizin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Zusammenfassung

Der medizinische Lehrfilm „Operative Versorgung von Schussverletzungen des Gehirns im Frontbereich“ aus dem Jahr 1943, von Wilhelm Tönnis produziert, dokumentiert die neurochirurgische Versorgung von Kopfschussverletzungen in einem Frontlazarett der Luftwaffe in Dnjepropetrowsk. Der Beitrag untersucht den Film als medizinhistorische Quelle und als Instrument der medizinischen Wissensvermittlung. Im Mittelpunkt steht die Frage, wie der ärztliche Blick filmisch konstruiert und in Kriegszeiten zur Standardisierung der medizinischen Praxis eingesetzt wurde.

Die Analyse zeigt, dass der Film über reine Dokumentation hinausgeht. Er gestaltet den ärztlichen Blick selbst und überführt chirurgische Erfahrung in ein didaktisch strukturiertes Lehrformat. Bildsprache, Kommentar und Fallauswahl verdeutlichen den Versuch, medizinische Kompetenz in ein systematisches Wissensschema zu übertragen. Zugleich zeigt sich, dass der wissenschaftliche Anspruch des Films eng mit den ideologischen Rahmenbedingungen seiner Entstehungszeit verknüpft ist.

Schlüsselwörter: Lehrfilm, Neurochirurgie, Medizingeschichte, Kopfschussverletzungen, Nationalsozialismus, Filmwissenschaft

Summary

The medical training film “Operative Versorgung von Schussverletzungen des Gehirns im Frontbereich” (Surgical Treatment of Gunshot Wounds to the Brain in the Field), produced in 1943 under the supervision of the neurosurgeon Wilhelm Tönnis, documents the surgical management of cranial gunshot wounds in a Luftwaffe field hospital in Dnipro. This study examines the film both as a historical document and as a didactic medium, focusing on the physician’s gaze, the visual construction of surgical practice, and the mechanisms through which medical knowledge was standardized during wartime.

The film transcends mere documentation. It transforms surgical experience into a visual form of pedagogy. Its structured design, commentary, and case selection reveal the interplay between scientific ambition and the ideological framing of Nazi medicine.

Keywords: neurosurgery; medical history; neurotrauma; second world war; medical films

Einleitung

Der Lehrfilm „Operative Versorgung von Schussverletzungen des Gehirns im Frontbereich“ entstand im Jahr 1943 unter der Leitung des Beratenden Neurochirurgen der Luftwaffe, Wilhelm Tönnis, im Auftrag des Inspekteurs des Sanitätswesens der Luftwaffe. Die Aufnahmen wurden im Frontlazarett 2/VIII in Dnjepropetrowsk durchgeführt, einem auf Kopfschussverletzungen spezialisierten Lazarett. Das Werk umfasst fünf Filmrollen, darunter eine in Farbe, und dokumentiert sieben Patientenfälle. Ziel war die visuelle Veranschaulichung chirurgischer Verfahren zur Versorgung von Schussverletzungen des Gehirns auf Grundlage der von Tönnis 1942 veröffentlichten “Richtlinien für die Behandlung der Schussverletzungen des Gehirns” [8]. Der Film zeigt sich nicht als reine Dokumentation der medizinischen Praxis, sondern als bewusst inszeniertes Lehrmedium. Er veranschaulicht ein spezifisches ärztliches Selbstverständnis, das im Bild methodisch und didaktisch greifbar wird. Die Kamera übernimmt den Blick des Operateurs und ermöglicht es dem Betrachter, direkt in die chirurgische Situation einzutauchen (Abbildung 1). Diese Perspektive ist jedoch nicht neutral, sondern von einer bestimmten didaktischen Logik geleitet, die Fakten hierarchisiert und den ärztlichen Blick modelliert [5]. Ziel der Untersuchung war es daher, zu ergründen, wie medizinisches Wissen im Medium Film vermittelt wird und wie der Film als medizinhistorische Quelle dienen kann.

Abb. 1: Operationsszene im Frontlazarett Dnjepropetrowsk während der Aufnahmen zum Lehrfilm Tönnis (Bildquelle: Militärhistorische Lehrsammlung in der Sanitätsakademie der Bundeswehr).

Aufbau und Vermittlungsstrategien

Die filmische Struktur folgt einem präzisen didaktischen Aufbau. Zu Beginn werden die Patienten mit Namen, Alter und Porträtaufnahme vorgestellt. Diese Personalisierung schafft Nähe, während die individuelle Geschichte hinter der medizinischen Fallbeschreibung zurücktritt. Röntgenbilder, anatomische Skizzen und eingeblendete Zwischentitel gliedern die Operation in nachvollziehbare Abschnitte. Diese Abfolge, Patientenvorstellung, Operation, Heilungsverlauf, entspricht dem rationalisierten Wissenstransfer der klinischen Ausbildung und überführt theoretische Systematik in visuelle Anschaulichkeit. Eine zentrale Vermittlungsstrategie liegt in dieser klaren Strukturierung.

Der Film unterteilt den chirurgischen Ablauf in definierte Phasen und übersetzt komplexe Handlungsabläufe in ein visuelles Lehrschema. Durch den Wechsel zwischen Überblicks- und Detailaufnahmen sowie durch erklärende Zwischentitel entsteht ein stetiger Lernfluss. Der Betrachter lernt, den Blick auf das medizinisch Relevante im Fokus der Kamera zu richten. Diese filmische Architektur wird durch einen inneren Spannungsbogen gestützt, der mit der erfolgreichen Genesung des Patienten endet. Die narrative Geschlossenheit erinnert an filmische Prinzipien des Unterhaltungsfilms und weist auf die bewusste Nutzung vertrauter dramaturgischer Muster hin. Eine weitere didaktische Strategie besteht in der Verbindung von Bild und Sprache.

Der Kommentar, gesprochen von Tönnis selbst, begleitet die Operation in sachlich-monotonem Tonfall. Er übersetzt das Sichtbare in eine wissenschaftliche Ordnung und verleiht den Bildern eine autoritative Bedeutung. So entsteht eine doppelte Vermittlung, visuell und auditiv. Der Zuschauer sieht und hört zugleich, was als relevant gilt. Mit zunehmender Dauer verengt sich der Blick. Anfangs noch auf den gesamten Patienten gerichtet, konzentriert sich die Kamera schließlich ausschließlich auf das Operationsfeld. Diese Fokussierung erzeugt eine Hierarchie der Wahrnehmung, vom Gesamtbild zum Detail, vom Körper zum Objekt der Behandlung.

Die Ästhetik des Films ist bewusst sachlich: gleichmäßige Beleuchtung, statische Kamera, keine Schatten und keine Tiefenunschärfe. Diese scheinbare Neutralität ist selbst Teil der Inszenierung. Sie erzeugt den Eindruck wissenschaftlicher Objektivität, während die Bildgestaltung in hohem Maße konstruiert bleibt. Objektivität wird so zur visuellen Rhetorik, die Glaubwürdigkeit erzeugt. Montage und Schnitt rhythmisieren den Wissensfluss. Entscheidende Eingriffe, etwa die Eröffnung der Schädelhöhle oder das Entfernen von Granatsplittern, werden ausführlich gezeigt, Routinehandlungen hingegen verkürzt oder ausgelassen. So vermittelt der Film nicht nur medizinische Technik, sondern auch ein didaktisches Ordnungsprinzip.

Die Auswahl der Fälle betont den normativen Charakter des Films. Gezeigt werden ausschließlich erfolgreiche Operationen, Komplikationen oder Todesfälle fehlen. Das Schlussbild des genesenen Soldaten, der lächelnd in die Kamera blickt, vermittelt ein propagandistisches Narrativ der Wiederherstellung. Medizin erscheint hier als Instrument militärischer und wissenschaftlicher Leistungsfähigkeit. Im Vergleich zu unkommentierten Filmaufnahmen aus dem sogenannten Filmfundus Peiper, in denen beispielsweise die Schwammtamponade erstmals filmisch dokumentiert wurde [3], zeigt sich, dass erst durch didaktische Struktur, Kommentar und redigierende Einordnung ein Lehrfilm im eigentlichen Sinne entsteht.

Der Film macht implizites Wissen sichtbar: Gestik, Haltung, Rhythmus der Handgriffe, Aspekte, die sich schriftlich kaum vermitteln lassen. Er überführt Erfahrungswissen in ein reproduzierbares, visuelles Format (Abbildung 2). Damit schafft er, was Reichert als filmischen Wissensraum bezeichnet, einen Raum, in dem Wissen performativ erzeugt wird [4].

Abb. 2: Standbild aus dem Lehrfilm Tönnis, Versorgung einer occipitalen Schussverletzung nach Darstellung des knöchernen Schädels (Bildquelle: Lehrfilm Tönnis, Rolle 2, 02:22).

Historischer Kontext

Der Film entstand im Umfeld der Forschungsstelle für Hirn-, Rückenmarks- und Nervenverletzungen in Berlin-Reinickendorf. Diese Einrichtung diente der systematischen Erfassung und Auswertung von Verwundungsfällen zur Optimierung der frontchirurgischen Versorgung [1]. Medizinisches Wissen wurde hier nicht nur gesammelt, sondern auch technisch standardisiert. Die Lehrfilme waren Teil eines umfassenden Programms zur Professionalisierung des militärischen Sanitätswesens, das eng mit der Wehrmachtsforschung und den Universitätskliniken verknüpft war [7].

Die filmische Darstellung komplexer Eingriffe diente auch der Legitimation einer noch jungen Disziplin in der Medizin und im Militär [2]. Damit ist der Film auch als mediengeschichtliches Dokument lesbar. Er zeigt, wie visuelle Medien zur Konstruktion wissenschaftlicher Autorität beitragen und institutionelle Machtverhältnisse stabilisieren. Zugleich offenbart die Analyse die ethischen Grenzen der wissenschaftlichen Objektivität. Die Nähe der Forschungsstelle zu militärischen und rassenbiologischen Einrichtungen, insbesondere zum Kaiser-Wilhelm-Institut für Hirnforschung, verdeutlicht die Verflechtung von Medizin, Macht und Gewalt [6]. Auch wenn Tönnis’ direkte Beteiligung an Menschenversuchen nicht belegt ist, zeigt das Umfeld seines Wirkens die strukturelle Komplizenschaft wissenschaftlicher Eliten. Der Lehrfilm steht somit exemplarisch für die Ambivalenz der medizinischen Wissensproduktion im Nationalsozialismus. Er dokumentiert den technischen Fortschritt, blendet jedoch die menschliche Subjektivität aus.

Nach Kriegsende blieben die Filme im Umlauf und wurden in der neurochirurgischen Lehre weiterverwendet, nun ohne Hinweis auf ihren Ursprung. Kopien des Tönnis-Films gelangten in die Wehrhistorische Sammlung der Sanitätsakademie der Bundeswehr in München (Abbildung 3), wo auch begleitende Glasdias erhalten sind – ein seltener Fall, der Einblicke in die Entstehung und Nutzung medizinischer Lehrfilme erlaubt.

Abb. 3: Dokumentation der Filmaufnahmen im Frontlazarett (Bildquelle: Militärhistorische Lehrsammlung in der Sanitätsakademie der Bundeswehr).

Fazit

Der Anschein wissenschaftlicher Nüchternheit erweist sich als sorgfältig erzeugte Illusion. Kamera, Schnitt und Kommentar formen die Wirklichkeit, die sie zu zeigen vorgeben. Durch die visuelle Kontrolle und die didaktische Ordnung wird der ärztliche Blick selbst zum Instrument der Disziplinierung. Gerade in dieser Inszenierung liegt der historische Wert des Films. Er gewährt Einblicke nicht nur in die medizinische Technik, sondern auch in Wahrnehmungsformen und Denkweisen seiner Zeit. Der Lehrfilm von 1943 steht am Beginn einer mediengestützten Didaktik, deren Prinzipien, Visualisierung, Fokussierung und Reduktion, bis heute im medizinischen Lernen fortwirken. Er ist damit kein neutrales Dokument, sondern ein Ort, an dem Wissen erzeugt, geordnet und legitimiert wird. Zugleich zeigt er, wie ärztliche Erfahrung in Bilder übersetzt und zugleich in die kulturellen Deutungsmuster seiner Epoche eingebettet wurde.

Literatur

1. Archiv der Max-Planck-Gesellschaft. II. Abt. Rep 20B, 119. Bericht der Forschungsstelle für Hirn-, Rückenmark- und Nervenverletzungen (03.03.1944) [Internet].[Letztere Aufruf 3. November 2925]: Verfügbar unter:https://www.archiv-berlin.mpg.de. mehr lesen
2. Behrendt, Karl Philipp. Die Kriegschirurgie von 1939–1945 aus der Sicht der Beratenden Chirurgen des Deutschen Heeres im Zweiten Weltkrieg. Dissertation (Freiburg: Universität Freiburg, 2003) mehr lesen
3. Peiper H. Beiträge zur operativen Behandlung der Hirnschüsse. Berlin: Urban & Schwarzenberg; 1944.
4. Reichert R. Filmische Wissensräume. Wissenschaftsfilme 1895–1950. München: Fink; 2009.
5. Schlegelmilch S. Die Konstruktion des Patienten/der Patientin: Blickkonzepte in Filmdokumenten des klinischen Alltags. In: Filmerbe. Non-fiktionale historische Filmdokumente in Wissenschaft und Medienpraxis. Köln: Herbert von Halem Verlag; 2018: 60–79.
6. Schmuhl H-W. Hirnforschung und Menschenversuche im Nationalsozialismus. Göttingen: Wallstein; 2000.
7. Stahnisch FW. German Emergency Care in Neurosurgery and Military Neurology during World War II, 1939–1945. Front Neurol Neurosci. 2016;38:19–31 mehr lesen

Manuskriptdaten

Zitierweise

Stössel J, Schlegelmilch S. Neurochirurgische Lehrfilme im Zweiten Weltkrieg – der ärztliche Blick, das Medium Film und die subjektive Vermittlung von Wissen. WMM 2026;70(1–2):46-48.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-815

Für die Verfasser

Stabsarzt Dr. med. Jacob Stössel

Bundeswehrkrankenhaus Ulm

Department für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie

Oberer Eselsberg 40, 89081 Ulm

E-Mail: jacobstoessel@bundeswehr.org

Manuscript Data

Citation

Stössel J, Schlegelmilch S. [Films on Medical Education in Neurosurgery during World War II]. WMM 2026;70(1–2):46-48.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-815

For the Authors

Captain (MC) Dr. Jacob Stössel

Department of Anaesthesia, Intensive Care, Emergency Medicine, Pain Therapy

Military Hospital Ulm

Oberer Eselsberg 40, D-89081 Ulm

E-Mail: jacobstoessel@bundeswehr.org

Methyltransferase-Inhibitoren – mögliche Schlüsselstruktur für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten bei Nervenkampfstoffvergiftungen?

Methyltransferase Inhibitors – A Potential Key Structure for the Development of New Treatment Options for Nerve Agent Poisoning?

Fabian Springer^a, Sebastian Muschik^a, Thomas Seeger^a, Franz F. Paintner^b, Holger Gohlke^c, Dirk Steinritz^a, Karin Veronika Niessen^a

^a Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Bundeswehr, München

^b Ludwig-Maximilians-Universität, Department Pharmazie, München

^c Heinrich-Heine-Universität, Computational Pharmaceutical Chemistry, Düsseldorf

Zusammenfassung

Organophosphatverbindungen (OPC) inhibieren das Enzym Acetylcholinesterase (AChE) im synaptischen Spalt, was zu einer Akkumulation des endogenen Liganden Acetylcholin (ACh) führt. Die Überstimulation infolge der übermäßigen Bindung von ACh an muskarinische (mAChR) und nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) führt zu einer cholinergen Krise, die zum Tod aufgrund zentralen und peripheren Atemversagens führt. Die Effektivität etablierter Antidote (Oxime, Atropin) ist, insbesondere bei Soman-, Tabun- und Novichok-Vergiftungen, limitiert. Wirkstoffe mit direkter ­Interaktion am nAChR, etwa positiv allosterische Modulatoren, die als „Resensitizer“ den normalen Rezeptorstatus und damit die Funktion der Atemmuskulatur wiederherstellen, sind ein innovativer Ansatz.

Der Methyltransferase-Inhibitor UNC0642 kann die Muskelkraft in mit Soman vergifteten Rattendiaphragmen wiederherstellen. Ausgehend von dessen chemischer Grundstruktur wurden Derivate synthetisiert, die mittels strukturbasiertem Molecular Modeling vorgeschlagen wurden. Die Bindungsaffinität zur orthosterischen Bindungsstelle des nAChR wurde mit einem ­eigens entwickelten Szintillation Proximity Assay (SPA) untersucht. Affinitätskonstante (pK_i) sowie das Bindungsprofil wurden mittels spezifischer Bindungs­analyse berechnet. Darüber hinaus wurden Affini­tätssteigerungen der [³H]Epibatidin-Bindung, die möglicherweise auf modulierende Effekte am nAChR hindeuten, analysiert. UNC0646 sowie UNC0379 zeigten eine solche resultierende biphasische Bindung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der iterative Prozess aus Molecular Modeling, zielgerichteter Synthese und pharmakologischer Testung ein entscheidender Schritt in der Arzneimittelentwicklung ist. Die hierbei gewonnenen Affinitätsdaten, gepaart mit Informationen zur Rezeptorfunktionalität, können bei der Entwicklung einer Therapie gegen Nervenkampfstoffvergiftungen von großem Nutzen sein.

Schlüsselwörter: nikotinischer Acetylcholinrezeptor, Resensitizer, Methyltransferaseinhibitor, Nervenkampfstoffvergiftung

Summary

Organophosphate compounds (OPCs) inhibit the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in the synaptic cleft, leading to an accumulation of the endogenous ligand acetylcholine (ACh). The overstimulation caused by excessive binding of ACh to muscarinic (mAChR) and nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) leads to a cholinergic crisis and death from central and peripheral respiratory failure. The effectiveness of established antidotes (oximes, atropine) is limited, particularly in cases of soman, tabun, and Novichok poisoning. Drugs that directly interact with the nAChR, such as positive allosteric modulators, which act as “resensitizers” to restore normal receptor function and thus respiratory muscle function, represent an innovative new approach.

The methyltransferase inhibitor UNC0642 restores muscle strength in soman-poisoned rat diaphragms. Based on its basic chemical structure, derivatives were synthesized and proposed using structure-based molecular modeling. The binding affinity to the orthosteric binding site of the nAChR was investigated using a specially developed scintillation proximity assay (SPA). The affinity constant (pK_i) and binding profile were calculated using specific binding analysis. Furthermore, affinity enhancements in [³H]epibatidine binding, which may indicate modulatory effects on the nAChR, were analyzed. UNC0646 and UNC0379 exhibited such a resulting biphasic binding.

In conclusion, the iterative process of molecular modeling, targeted synthesis, and pharmacological testing is a crucial step in drug development. The affinity data obtained in this way, coupled with information on receptor function, can be highly beneficial for the development of a therapy for nerve agent poisoning.

Keywords: nicotinic acetylcholine receptor; resensitizer; methyltransferase inhibitor; nerve agent poisoning

Einleitung

Trotz ihrer internationalen Ächtung sind chemische Kampfstoffe wie etwa phosphororganische Verbindungen (OPC) weiterhin eine relevante Bedrohung. So wurde der Einsatz von OPC als personalisierte Attentatswaffen (Sergei W. Skripal, März 2018; Aleksej Nawalny, August 2020) nachgewiesen [6][7]. Sarin, Soman und Tabun zählen unter den zahlreichen OPC zu den prominentesten Vertretern. OPC wirken durch Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE, 3.1.1.7) im synaptischen Spalt [11]. Dies führt zur Akkumulation des endogenen Neurotransmitters Acetylcholin (ACh), da der sofortige Abbau des Liganden durch das Enzym AChE und somit die Herstellung der ACh-Normalkonzentration nicht mehr möglich sind. ACh bindet an muskarinische (mAChR) und nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR). Diese spielen eine Schlüsselrolle in der cholinergen Signaltransduktion. Die Überstimulation infolge der extensiven Bindung von ACh führt zur Desensitierung und somit zur Dysfunktion der nAChR (Abbildung 1). Das Resultat ist eine cholinerge Krise, die unbehandelt zum Tod aufgrund zentralen und peripheren Atemversagens führt [1][8][11].

Abb. 1: Öffnungszustände des nikotinischen Acetylcholinrezeptors in Abhängigkeit von dessen Liganden. In Anwesenheit des Liganden Acetylcholin (ACh) kommt es zum Öffnen des geschlossenen Rezeptors. Infolge der extensiven Bindung von ACh wird der desensibilisierte Zustand stabilisiert. Der Übersicht halber sind die Intermediärzustände nicht abgebildet. (Created in BioRender. Springer, F. (2026) https://BioRender.com/12o1u8j)

nAChR sind ligandengesteuerte, transmembrane Ionenkanäle mit fünf Untereinheiten (UE). Sie sind sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem vertreten, weisen jedoch unterschiedliche Kompositionen der UE auf [1][4]. Neben den Bindungsstellen für den endogenen Neurotransmitter ACh besitzen nAChR zahlreiche weitere Bindungsstellen für verschiedene Liganden [1][4].

Die etablierte Therapie setzt auf die Wiederherstellung der Funktionalität und die Reaktivierung der AChE im synaptischen Spalt, mittels Oximen (z. B. Obidoxim, Pralidoxim). Durch die wiederhergestellte Hydrolyseaktivität der AChE wird die Normalkonzentration des Neurotransmitters ACh im synaptischen Spalt erreicht. Zur Besserung parasympathischer Symptome wird zusätzlich das Bella-Donna-Alkaloïd Atropin verabreicht. Dies verdrängt den Neurotransmitter ACh kompetitiv vom mAChR und beendet damit dessen Daueraktivierung [3]. Die Effektivität der etablierten Antidote ist, insbesondere bei Soman-, Tabun- und Novichok-Vergiftungen, limitiert. Aufgrund dieser therapeutischen Lücke sind Wirkstoffe mit direkter Interaktion am nAChR, etwa positiv allosterische Modulatoren, die zum normalen Rezeptorstatus führen (sogenannte „Resensitizer“) und somit die Funktion der Atemmuskulatur wiederherstellen, ein hochinteressanter innovativer Ansatz [4]. Zur Entwicklung dieser Substanzen wird CADD (computer-aided drug design) eingesetzt, das molekulares Modelling beinhaltet. Dies führte zur Erkenntnis, dass neben den bereits beschriebenen Bispyridiniumverbindungen, wie etwa MB327, auch weitere Substanzenklassen, wie Methyltransferase-Inhibitoren, als potenzielle Resensitizer für den nAChR in Frage kommen [5].

Methode

Der Methyltransferase-Inhibitor UNC0642 ist in der Lage, die Muskelkraft in mit Soman vergifteten Rattendiaphragmen wiederherzustellen [5]. Ausgehend von dessen chemischer Grundstruktur wurden Derivate identifiziert und zum Teil synthetisiert, die mittels strukturbasiertem Molecular Modeling vorgeschlagen wurden. Aus kommerziell verfügbaren Strukturen wurde die Bindungsaffinität zur orthosterischen [³H]Epibatidin-Bindungsstelle des nAChR mit einem eigens entwickelten Szintillation-Proximity-­Assay (SPA) untersucht. Hierzu wurde ein Kompetitionsassay unter Verwendung von radioaktiv markiertem
[³H]Epibatidin als Reporterligand (Marker) durchgeführt [9].

Dieses Assay wurde auf einer temperaturkontrollierten, automatisierten, modularen Pipettier- und Inkubationsplattform durchgeführt. Hierbei werden rezeptorhaltige Membranfragmente, deren Herstellung mittels Hochdruckhomogenisation und fraktionierter Zentrifugation eigens entwickelt und optimiert wurde [10], auf szintillatorhaltigen Beads immobilisiert. Diese ermöglichen eine Umwandlung des radioaktiven Signals bei Bindung des Markers in ein messbares Fotoereignis.

Bei 50 nM [³H]Epibatidin wurde eine Sättigung nahezu aller Bindungsstellen für 2,5 µg dieser gebundenen rezeptorhaltigen Membranfragmente erreicht. Anhand der erhaltenen Bindungsisothermen konnte die Gesamtbindung (GB), sowie nach Zugabe nicht radioaktiv markierten Kompetitors die nicht spezifische Bindung (NSB) ermittelt werden. Mittels Verrechnung wurde die spezifische Bindung (SB) und hieraus die Affinitätskonstante K_D abgeleitet.

Abb. 2: Kompetitionsassay nach dem Prinzip eines Scintillation Proximity Assays. Nach Immobilisation von nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR)-haltigen Membranfragmenten auf den Szintillator-Beads wurden [³H]Epibatidin und die Testsubstanz hinzugefügt. Nach der zeitabhängigen Einstellung eines Gleichgewichts wurde das radioaktive Signal als messbares Fotoereignis bestimmt. Bei vollständiger Verdrängung durch die Testsubstanz war kein Signal mehr messbar. (Created in BioRender. Springer, F. (2025) https://BioRender.com/vncfg5u)

Der Wendepunkt der ermittelten Verdrängungskurve wird als mittlere Inhibitorische Konstante K_I bezeichnet. Diese ist ein Maß für die Affinität einer Testsubstanz. Zur Bestimmung von K_I für die neusynthetisierten Methyltransferase-Inhibitor-Derivate zur orthosterischen [³H]Epibatidin-Bindungsstelle wurden mehrere Kompetitionsassays durchgeführt. Hierfür wurde [³H]Epibatidin in der Konzentration eingesetzt, bei der eine Sättigung erreicht wurde. Die Testsubstanz wurde als Verdünnungsreihe über einen sehr großen Konzentrationsbereich (pikomolar – millimolar) vorbereitet und dem mit Reporterligand [³H]Epibatidin vorinkubierten Protein-Bead-Gemisch hinzugefügt. In Abhängigkeit von der Affinität einer Substanz wurde der Reporterligand nun aus seiner Bindungstasche verdrängt und weniger Fotoereignisse waren messbar.

Da der relevante humane Muskelrezeptorsubtyp (2α1β1δε) mittels Expressionssystem noch nicht in ausreichender Menge hergestellt werden kann, wurden Membranfragmente mit nAChR aus dem elektrischen Organ (Elektroplax) des Kalifornischen Zitterrochens (Tetronarce californica) verwendet. Die aufgrund der evolutionsgeschichtlichen Entwicklung genetisch hochkonservierten Areale ermöglichen die Verwendung des nAChR-Muskelsubtyps 2α1β1δγ (Tetronarce-nAChR) als sehr gutes Modell für den humanen Muskelrezeptorsubtyp.

Ergebnisse und Diskussion

Zur Erstellung neuer Struktur-Affinitäts-Daten wurden die Methyltransferase-Inhibitor-Derivate (UNC0646, UNC0642 und UNC0379) in unterschiedlichen Konzentrationen hinsichtlich ihrer Affinität zum nAChR untersucht. Affinitätskonstante sowie Bindungsprofil wurden mittels spezifischer Bindungsanalyse berechnet. Darüber hinaus wurden Affinitätssteigerungen der [³H]Epibatidin-Bindung, die möglicherweise auf modulierende Effekte am nAChR hindeuten, analysiert. Alle getesteten Substanzen wurden mit der Affinität der Bispyridiniumverbindung MB327 (pKi = 4,3 ± 0,2) verglichen. Diese diente ursprünglich als zentrale Leitsubstanz für nAChR-Muskeltyp-Resensitizer im CADD-Prozess zur Entwicklung neuartiger Antidote zur Behandlung von Nervenkampfstoffvergiftungen. Niessen et al. haben gezeigt, dass MB327 die funktionelle Aktivität von nAChR nach einer simulierten Desensitisierung wiederherstellt [3]. MB327 führt bei niedrigen Konzentrationen zuerst zu einer Affinitätszunahme und bei höheren Konzentrationen zu einer Verdrängung von [³H]Epibatidin. Dieses biphasische pharmakologische Profil scheint einerseits mit resensitisierenden und andererseits mit inhibitorischen Effekten zu korrelieren. Auch die drei dargestellten Substanzen (UNC0646, UNC0642 und UNC0379) zeigten eine solche biphasische Bindung an der orthosterischen [³H]Epibatidin-Bindungsstelle (Abbildung 3). Die Daten weisen ebenfalls darauf hin, dass es bei erhöhten Konzentrationen in Muskelkraftversuchen einen Zusammenhang mit den inhibitorischen Effekten gibt.

Abb. 3: Biphasisches Bindungsprofil eines Methyltransferase-Inhibitors an der orthosterischen [³H]Epibatidin-Bindungsstelle. Die abgebildete chemische Struktur des Methyltransferase-Inhibitors UNC0646 ist in der Lage, [³H]Epibatidin aus seiner Bindungstasche zu verdrängen. Im nanomolaren Bereich (10^–9) kommt es hingegen zu einer Zunahme der Bindung an [³H]Epibatidin. Dieses biphasische pharmakologische Profil scheint mit den resensibilisierenden und inhibitorischen Effekten zu korrelieren.

Durch den Vergleich mit anderen pharmakologischen Daten konnten wir darlegen, dass die Methyltrans­ferase-Inhibitor-Derivate nicht nur an der orthosterischen
[³H]Epibatidin­-Bindungsstelle, sondern auch an der allosterischen [²H₆]MB327-Bindungsstelle binden [2][5]. Hierdurch wird auch die in Übereinstimmung mit dem biphasischen Bindeprofil und den bei erhöhten Konzentrationen in Muskelkraftmessungen auftretenden inhibitorischen Effekten eine Überschneidung der Rezeptorfunktionalitäten, die von den Bindungsstellen ausgehen, wahrscheinlich. So binden die Methyltransferase-Inhibitor-Derivate mit nahezu gleichen Affinitäten an beide Bindungsstellen. Es ist anzunehmen, dass eine Bindung an die [²H₆]MB327-Bindungsstelle eine Auflösung des dysfunktionalen Zustands, also eine Resensitisierung, ermöglicht und damit die Signaltransduktion über den nAChR wieder ermöglicht. Eine übermäßige Bindung an die orthosterischen [³H]Epibatidin-Bindungsstellen scheint hingegen eine Rezeptordysfunktion erneut herbeizuführen. In der Folge weisen die untersuchten Substanzen eine sehr geringe therapeutische Breite auf. Im Gegenzug zur ursprünglichen Annahme, dass es aufgrund der chemischen Struktur teilweise deutliche Unterschiede in der Bindung geben sollte, konnte dies nicht bestätigt werden.

Die Daten zu den Methyltransferase-Inhibitor-Derivaten bezüglich der Affinitäten an den unterschiedlichen Bindungsstellen sowie die Muskelkraftmessungen zeigen deutlich, dass eine Resensitisierung des desensitisierten nAChR-Muskelsubtyps möglich ist. In der Folge gilt es, die Strukturen durch den iterativen Prozess aus Molecular Modeling, zielgerichteter Synthese und pharmakologischer Testung zu optimieren. Die hierbei gewonnenen Affinitätsdaten, gepaart mit Informationen über die Rezeptorfunktionalität, können bei der Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen für die Therapie von Nervenkampfstoffvergiftungen von großem Nutzen sein.

Literatur

1. Barrantes FJ. Agonist-mediated changes of the acetylcholine receptor in its membrane environment. J Mol Biol. 1978 Sep 5;124(1):1-26. mehr lesen
2. Kaiser J, Gertzen CGW, Bernauer T, et al. Identification of ligands binding to MB327-PAM-1, a binding pocket relevant for resensitization of nAChRs. Toxicol Lett. 2024 Jul;398:91-104. mehr lesen
3. Niessen KV, Muschik S, Langguth F, et al. Functional analysis of Torpedo californica nicotinic acetylcholine receptors in multiple activation states by SSM-based electrophysiology. Toxicol Lett. 2016 Apr 15;247:1-10. mehr lesen
4. Niessen KV, Tattersall JEH, Timperley CM, et al. Interaction of bispyridinium compounds with the orthosteric binding site of human α7 and Torpedo californica nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Toxicol Lett 2011;206:100–104. mehr lesen
5. Nitsche V, Höfner G, Kaiser J, et al. MS Binding Assays with UNC0642 as reporter ligand for the MB327 binding site of the nicotinic acetylcholine receptor; Toxicol Lett 2024;392:94-106. mehr lesen
6. Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons (OPCW). Summary of the report on activities carried out in support of a request for technical assistance by Germany (Technical assistance visit – TAV/01/20) [Internet].[Leztere Aufruf 21. Septmeber 2025]; verfügbar unter: https://www.opcw.org/sites/default/files/documents/2020/10/s-1906-2020%28e%29.pdf mehr lesen
7. Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons (OPCW). Summary of the report on activities carried out in support of a request for technical assistance by the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland (Technical assistance visit TAV/02/18) [Internet]. [Letzter Aufruf 21. November 29025]; verfügbar unter: https://www.opcw.org/sites/default/files/documents/S_series/2018/en/s-1612-2018_e___1_.pdf. mehr lesen
8. Pitchford S, Day JW, Gordon A, Mochly-Rosen D. Nicotinic acetylcholine receptor desensitization is regulated by activation-induced extracellular adenosine accumulation; J Neurosci. 1992 Nov 1;12(11):4540–4544. mehr lesen
9. Springer F, Freisleben M, Muschik S, et al. Development of a scintillation proximity assay for [3H]epibatidine binding sites of Tetronarce californica muscle-type nicotinic acetylcholine receptor. Toxicol Lett. 2024 Nov;401:108-115. mehr lesen
10. Springer F, Freisleben M, Muschik S, et al. Characterization of cell membrane fragments containing muscle type nAChR from Tetronarce californica after preparation using high pressure homogenization. Toxicol Lett. 2025 Feb;404:58-66. mehr lesen
11. Worek F, Thiermann H, Wille T. Organophosphorus compounds and oximes: a critical review. Arch Toxicol 2020 Jul;94(7):2275-2292. mehr lesen

Vorabveröffentlichung

Originalarbeit veröffentlicht unter Springer Fabian, Seeger Thomas, Muschik Sebastian, Steinritz Dirk, Painter Franz Ferdinand, Gohlke Holger, Wanner Klaus Theodor, Meinel Lorenz, Niessen Karin Veronika: Accessing the binding of selected bispyridinium, 3H-Indole, chinazoline and triazine derivatives at [3H]epibatidine binding sites of the muscle type nAChR using SPA. Journal of Medicinal Chemistry, under revision

Manuskriptdaten

Zitierweise

Springer F, Muschik S, Seeger T, Paintner FF, Gohlke H, Steinritz D, Niessen KV. Methyltransferase-Inhibitoren – mögliche Schlüsselstruktur für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten bei Nervenkampfstoffvergiftungen? WMM 2026;70(1–2):49-52.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-812

Für die Verfasser

Stabsapotheker Dipl.-Pharm. Fabian Springer

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Sanitätsakademie der Bundeswehr München

Neuherbergstr. 11, 80937 München

E-Mail: fabian1springer@bundeswehr.org

Als Poster beim 56. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Wehrmedizin und Wehrpharmazie e. V. am 31. Oktober 2025 in Papenburg präsentiert und mit dem 1. Preis ausgezeichnet.

Manuscript Data

Citation

Springer F, Muschik S, Seeger T, Paintner FF, Gohlke H, Steinritz D, Niessen KV. [Methyltransferase inhibitors – a potential key structure for the development of new treatment options for nerve agent poisoning?]. WMM 2026;70(1–2):49-52.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-812

For the Authors

Captain (MC) Dipl.-Pharm. Fabian Springer

Institute für Pharmacology and Toxicology

Bundeswehr Medical Academy, Munich

Neuherbergstr. 11, D-80937 München

E-Mail: fabian1springer@bundeswehr.org

Presented as a poster at the 56th Annual Congress of the German Society for Military Medicine and Military Pharmacy on October 31, 2025, in Papenburg/Germany, and awarded first prize.