Die Entwicklung aktiver Autoinjektoren für Antidote bei Nervenkampfstoffvergiftungen

The Development of Active Autoinjectors for Antidotes against Nerve Agent Intoxication

Christoph Ehrbar-Spangardt^a,b, Marcus Gutmann^a,b, Lorenz Meinel^a,b,c

^a Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg

^b Abteilung C, Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr München

^c Helmholtz Institut für RNA-basierteInfektionsforschung (HIRI), Würzburg

Zusammenfassung

Nervenkampfstoffe gehören weiterhin zu den relevantesten Bedrohungen für Einsatzkräfte in modernen Konflikten. Trotz dieser sicherheitspolitischen Bedeutung stehen der Wehrmedizin nur wenige zugelassene Antidote zur Behandlung von Organophosphatvergiftungen zur Verfügung. Besonders der hochwirksame Oxim-Kandidat HI-6 konnte bislang nicht eingesetzt werden, da er in Lösung chemisch instabil ist und daher zwingend als Pulver gelagert werden muss. Bisherige Trocken-/Flüssig-Zweikammer-Autoinjektoren scheiterten jedoch an technologischen und pharmakologischen Einschränkungen und erreichten keine Serienreife. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung und den erfolgreichen Machbarkeitsnachweis eines neuartigen aktiven Autoinjektors, der diese zentrale wehrmedizinische Lücke adressiert.

Das System kann in weniger als zwei Sekunden eine homogene, injektionsfertige Lösung aus in Pulverform gelagertem HI-6 und einer atropinhaltigen Flüssigkomponente herstellen. Dafür wurden verschiedene Rotorgeometrien systematisch verglichen und ein optimiertes Design identifiziert. Zudem zeigte sich, dass die während des Lösungsvorgangs auftretenden hohen Anfangsviskositäten durch die ausgeprägte Scherverdünnung des Systems erheblich reduziert werden können. Dies führte in der Anwendung zu signifikant geringeren Ejektionskräften im Vergleich zu idealviskosen Referenzlösungen – ein entscheidender Vorteil unter realen Einsatzbedingungen, insbesondere bei erhöhtem Gewebewiderstand.

Diese Ergebnisse belegen, dass aktive Autoinjektoren einen neuen technologischen Lösungsweg darstellen, um bislang nicht einsetzbare Antidote wie HI-6 für den militärischen Realbetrieb nutzbar zu machen. Die Studie bildet damit die Grundlage für die weitere Entwicklung eines praxistauglichen Prototyps mit dem Ziel der Anwendungs- und Zulassungsreife. Diese Arbeit bildet den Ausgangspunkt für weitere Forschung zur Optimierung des Ansatzes bis hin zur Anwendungsreife.

Schlüsselwörter: Autoinjektor; HI-6; Rotor; Scherverdünnung; Nervenkampfstoff; Organophosphatvergiftung.

Summary

Nerve agents continue to pose a threat to deployed military personnel. Despite their operational importance, only a few antidotes are currently approved for treating organophosphate poisoning. The oxime HI-6 remains one of the most promising options; however, its instability in water necessitates storage in a solid form, which prevents its integration into standard autoinjector systems. Previous dry/wet dual-chamber designs were not advanced to production due to significant technological and pharmacological challenges. This study details the development and feasibility testing of a new active autoinjector system explicitly designed to address these longstanding issues.

The prototype can prepare a uniform, injection-ready HI-6 solution combined with an atropine-containing solvent in less than two seconds. Different rotor designs were systematically tested, leading to the selection of an optimized configuration. A key finding is the system’s ability to manage the high viscosity during the dissolution of powdered HI-6. Shear-thinning effects significantly reduced the injection force compared to Newtonian reference solutions. This is important in field conditions, where increased tissue resistance can hinder reliable drug delivery.

Overall, the results show that active autoinjectors are a promising technological solution for making previously undeployable antidotes, such as HI-6, usable in operational settings. These findings provide a strong foundation for further development toward a field-ready prototype and subsequent testing to meet military medical needs.

Keywords: autoinjector; HI-6; rotor; shear-thinning; chemical warfare agent; organophosphate-intoxication

Einleitung

Chemische Kampfstoffe aus der Klasse der Organophosphate bedeuten eine relevante Bedrohung für Soldaten und Zivilbevölkerung. Die Einsätze dieser Stoffgruppe in den vergangenen Dekaden reichen vom Sarin-Anschlag in der Tokioter U-Bahn bis zur zielgerichteten Tötung von Kim Jong-Nam und zeigen dies eindrücklich [8][15]. Gleichzeitig sind die Therapieoptionen trotz intensiver Forschung eng begrenzt. Neben der symptomatischen Behandlung mittels Atropin haben sich Oxime als Antidote etabliert.

Trotz einer Fülle potenzieller Wirkstoffkandidaten konnten bisher nur Pralidoxim, Trimedoxim und Obidoxim Marktreife erlangen (Abbildung 1). Charakteristisch ist insbesondere, dass die Effektivität der einzelnen Oxime in großem Maße vom verwendeten Organophosphat abhängt [1][9]. Während einige mögliche Wirkstoffe wie HLö-7 aufgrund ihrer komplexen und ineffektiven Synthese bisher keine Rolle spielen, stehen insbesondere bei HI-6 bislang die physiko-chemischen Eigenschaften der Zulassung als Arzneimittel im Wege [4][6]. Hier ist insbesondere seine Hydrolyseempfindlichkeit zu nennen, die eine ausreichend lange Lagerung in einer wässrigen Injektionslösung unmöglich macht [5][16]. Gleichsam sind für eine effektive Therapie Dosen von 400 – 600 mg HI-6 notwendig, die mit einer hohen initialen Viskosität einhergehen, was den Lösungsvorgang ungünstig beeinflusst [11–13].

Abb. 1: Übersicht über Antidote gegen Nervenkampfstoffvergiftungen. Marktverfügbare Substanzen sind hellblau hinterlegt umrandet. HI-6 als Untersuchungsgegenstand der vorliegenden Arbeit ist gelb hervorgehoben (modifiziert nach [3]).

Um diese Eigenschaften zu adressieren, begannen wir mit der Entwicklung eines Trocken-/Flüssig-Zweikammer-Autoinjektors. Bisherige Entwürfe, welche bis in die 90er Jahre zurückdatieren, konnten das grundlegende Problem der raschen Auflösung nicht zufriedenstellend lösen – denn hier war entweder ein händisches Schütteln des Injektors notwendig, oder die Injektionslösung wurde durch das Pulverbett gepresst, was aber nicht geeignet war, das Pulver vollständig und rasch aufzulösen [7][10]. Im Zentrum der Arbeit standen daher insbesondere die Fragestellungen, ob ein aktiver Autoinjektor die initiale hohe Viskosität bei Kontakt von HI-6 mit dem Injektionsmittel durchbrechen kann, sodass in sehr kurzer Zeit, definiert als weniger als 10 Sekunden, eine homogene Lösung bereits im Autoinjektor erreicht wird.

Material und Methoden

Zur Untersuchung der Machbarkeit wurde zunächst ein Versuchsausbau mit einer Mischkammer mit 4 cm Innendurchmesser entwickelt, der eine reproduzierbare Aufzeichnung bei 60 Bildern pro Sekunde (fps) und einer Auflösung von 1920 x 1080 Pixeln ermöglichte (Abbildung 2A [14]). Anhand einer Redox-Reaktion wurde hier der Einfluss verschiedener Rotorgeometrien und von Rotor-Stator-Systemen getestet (Abbildung 2B). Letztere sind insbesondere für ihre hohen Scherkräfte bekannt. Die Auswertung erfolgte automatisiert über einen kodierten Algorithmus (Matlab, The Mathworks, San José, USA) und generierte neben Zeitreihendaten auch zweidimensionale Informationen über das Mischverhalten (Abbildung 2C). Als Parameter wurden die Rotorposition, die Geschwindigkeit, die Viskosität und die Rheologie des Lösungsmittels untersucht. Als Lösungsmittel kamen neben Wasser (Millipore-Qualität) Wasser-Glycerol-Mischungen (22,5 % und 45,0 %) sowie Carboxymethylcellulose-Lösungen (CMC, 0,5 %) zum Einsatz.

Während sich Erstere idealviskos verhalten, zeigen Zweitere ein scherverdünnendes Verhalten. Es wurden 150 rpm, 225 rpm und 300 rpm als Rotationsgeschwindigkeiten untersucht. Die Impeller-Reynoldszahl (Re_i) wurde verwendet, um den Fluss um die Rotoren zu charakterisieren. Bei allen Rotationsgeschwindigkeiten wurde der Fluss als turbulent eingeordnet (Gleichung 1).

Der Antrieb des Rotors erfolgte durch einen Schrittmotor (JKonMotor, Guangzhou, China), der über ein Tastenfeld bedient wurde und direkt mit der Auswerteeinheit verbunden war. Ein solcher Motor ermöglicht die präzise Steuerung des Rotors, ist jedoch nur für den Laborgebrauch geeignet, da er auf eine feste Stromzufuhr angewiesen ist.

Die Untersuchung der Auflösung von Wirkstoffen erfolgte in Mischkammern mit 2 cm und 1 cm Durchmesser und wurde anhand der Leitfähigkeit bestimmt. Zur Anwendung kam hier ein Conduino-System (Eutech Instruments, Waltham, USA), das auf die speziellen Anforderungen des Autoinjektors hin adaptiert wurde [2]. Als Surrogat für das Oxim wurde Natriumdihydrogenphosphat (NaH₂PO₄) verwendet. Zur Bewertung des ­Einflusses von Faktoren wie Partikelgröße, Rührgeschwindigkeit und Temperatur wurde ein Design-of-­Experiment-Ansatz verfolgt. Für die Experimente der kleinsten Mischkammer wurde die Rotationsgeschwindigkeit des Rotors angepasst (600 rpm, 900 rpm, 1 200 rpm), um die Reihe als Gradmesser zur Bewertung des Flusses konstant zu halten. In dieser Versuchsanordnung wurde auch die Auflösung von HI-6 Dimethansulfonat (DMS) und Dichlorid analysiert. Als Auflösungszeit wurde das Erreichen des neunzigsten Perzentils der relativen Leitfähigkeit definiert.

Zur Bewertung der Injizierbarkeit erfolgten Messungen an einer Zwick Universaltestmaschine (ZwickRoell, Ulm) mit einem 100 N-Probenkopf. Diese zeichnete Kraft-Weg-Diagramme bei einem Vorschub von 90 mm min^-1 auf. Als Mischkammer wurde eine handelsübliche 10 mL Spritze genutzt (B. Braun, Melsungen). Die Funktionalität des Rotors wurde durch den Austausch des Stößels sichergestellt. Die Dichtung wurde hierbei von der Rotationsbewegung entkoppelt realisiert. Evaluiert wurden neben den bereits genannten Lösungen weitere CMC-Konzentrationen (0,1 %, 0,2 %, 0,5 %, 1,0 %, 2,0 %).

HI-6 DMS wurde von Ferak (Berlin) zur Verfügung gestellt. HI-6 Dichlorid wurde von Astra (Södertälje, Schweden) hergestellt. Sowohl Natriumdihydrogenphosphat, als auch Atropinsulfat wurden von der Firma Merck (Darmstadt) bezogen. Das genutzte Millipore-Wasser entstammte ebenfalls einer Anlage der Firma Merck. Sigma-Aldrich (St. Louis, USA) war der Hersteller von Glycerol (wasserfrei) und Lugolscher Lösung. Das CMC-Natriumsalz wurde von JRS Pharma (Rosenberg) bezogen. Alle weiteren Verbrauchsmaterialien wurden von VWR (Ismaning) oder Sigma-Aldrich erworben.

Ergebnisse

In den Entfärbungsversuchen zeigte sich zunächst eine inverse Beziehung zwischen Rührgeschwindigkeit und Entfärbungszeit (Abbildung 2D). Für den achtblättrigen Rotor betrugen beispielsweise die Entfärbungszeiten von 1,88 ± 0,12 s (150 rpm) über 2,38 ± 0,17 s (225 rpm) auf 3,19 ± 0,17 s (300 rpm). Zwischen Wasser und einer 22,5 % Glycerol-Lösung bestand kein signifikanter Unterschied (1,72 ± 0,17 s vs. 1,61 ± 0,09 s). Die 45 % Glycerol-Lösung führte mit 2,36 ± 0,10 s zu einer signifikant längeren Entfärbungszeit (ANOVA α = 0,05). In einer 0,5 % CMC-Lösung blieb die Entfärbungszeit trotz höherer Anfangsviskosität im Bereich der wässrigen Referenz (1,68 ± 0,14 s; Abbildung 2E). Der Einfluss der Rotorgeometrie war insgesamt signifikant, korrelierte jedoch nicht mit der Anzahl der Rotorblätter (Abbildung 2F). Rotor-Stator-Systeme waren bei allen Geschwindigkeiten den reinen Rotorsystemen unterlegen.

Abb. 2: (A) Versuchsaufbau der Entfärbungsversuche bestehend aus der Mischkammer mit oben aufgesetztem Schrittmotor und dem beleuchteten Gehäuse mit Fixierpunkt für die Kamera. (B) Detail der Mischkammer mit dem Rotor in verschiedenen Positionen und einer Übersicht der untersuchten Rotorgeometrien. 2(C) bis 2(F): Ergebnisse der Entfärbeversuche, Erläuterung im Text

Die Auflösungszeiten in idealviskosen Medien (Mischkammerinnendurchmesser von 2 cm) wurden deutlich durch Partikelgröße, Rotorgeschwindigkeit und Temperatur beeinflusst (Abbildung 3B-D), mit 6,31 ± 2,56 s (Wasser, Partikel < 160 µm, 300 rpm, 45 °C) bis zu 51,18 ± 1,89 s (45 % Glycerol, 250–500 µm, 150 rpm, 5 °C). Im Vergleich dazu zeigte ein scherverdünnendes CMC-System bei 25 °C keine signifikant längere Auflösungszeit als Wasser. Für Partikel < 160 µm wurde bei 300 rpm eine Dauer von 3,91 ± 0,45 s erreicht (Abbildung 3A).

Abb. 3: Zeitreihe für die relative Leitfähigkeit der Auflösung von Natriumdihydrogenphosphat (2 cm Innendurchmesser, 300 rpm, Partikelgröße < 160µm). Darstellung der Auflösungszeit (weiße Zahlen) im Versuchsraum für (B) Rotorgeschwindigkeit und Partikelgröße, (C) dynamische Viskosität und Partikelgröße und (D) dynamische Viskosität und Rotorgeschwindigkeit (modifiziert nach [14]).

In der Mischkammer mit 1 cm Durchmesser stieg die Auflösungszeit bei zunehmender Viskosität von 1,50 ± 0,22 s (Wasser, 1.200 rpm) auf 3,22 ± 0,13 s (22,5 % Glycerol) an. Eine 45 % Glycerol-Lösung ließ sich im Beobachtungszeitraum von 60 s nur bei 600 rpm (27,30 ± 4,56 s) und 1.200 rpm entfärben (18,47 ± 0,96 s, Abbildung 4A). Für HI-6 DMS ergab sich in einer atropinhaltigen wässrigen Lösung (0,33 mg/mL, 25 °C) eine Auflösungszeit von 1,50 ± 0,44 s. Das Dichlorid benötigte unter gleichen Bedingungen 9,13 ± 1,15 s (Abbildung 4B).

Abb. 4: (A) Auflösung von Natriumdihydrogenphosphat in Wasser und Glycerol-Lösungen mit ansteigender Viskosität (n = 3). (B) Auflösung von HI-6 DMS und Dichlorid (n = 3, T = 25 °C) in wässriger, atropinhaltiger Lösung (0,33 mg mL-1). Mittlere Gleitkraft für (C) Glycerol- (11,25 %–56,25 %) und (D) CMC-Lösungen (0,1 %–2,0 %) ansteigender Konzentrationen bei unterschiedlichen Rührgeschwindigkeiten (modifiziert nach [3]).

Bei der Injizierbarkeit stieg die mittlere Gleitkraft (MGF) in idealviskosen Lösungen mit zunehmender Viskosität deutlich an: von 5,05 ± 0,05 N bis 25,39 ± 0,08 N bei 300 rpm (Abbildung 4C). In scherverdünnenden CMC-Lösungen lagen die MGF-Werte selbst bei höheren Konzentrationen deutlich niedriger. Für 0,5 % CMC wurden 4,86 ± 0,46 N ermittelt, für 1,0 % CMC 4,95 ± 0,14 N (300 rpm; Abbildung 4D). Der Unterschied war nicht signifikant (ANOVA α = 0,05; n = 3).

Diskussion und Fazit

Die vorliegende Arbeit zeigt die Machbarkeit eines aktiven Autoinjektorsystems zur schnellen Herstellung einer therapeutisch relevanten HI-6- und Atropin-Lösung. Mit dem entwickelten Ansatz konnte HI-6 DMS in Kombination mit einer atropinhaltigen Lösung in weniger als zwei Sekunden vollständig gelöst werden und die wehrpharmazeutische Vorgabe – eine vollständige Auflösung in höchstens 10 Sekunden – wurde deutlich unterschritten. Damit wird ein zentraler Nachteil früherer Trocken-/Flüssig-Autoinjektoren überwunden, bei denen der Anwender den Lösungsvorgang aktiv beeinflussen musste. Der hier vorgestellte Mechanismus arbeitet hingegen reproduzierbar, unabhängig vom Anwender, und ermöglicht den Zugang zu einer vollständig gelösten Injektionslösung in kürzester Zeit.

Die Ergebnisse zeigen zudem die Überlegenheit reiner Rotorsysteme gegenüber Rotor-Stator-Konfigurationen. Dies erleichtert die konstruktive Umsetzung eines praxistauglichen Systems. Die Scherverdünnung reduziert die Viskosität in der frühen Lösungsphase deutlich und führt zudem zu niedrigen Ejektionskräften, was erneut die Translation dieses neuen Injektionssystems begünstigen könnte. Auf diesem Wege wurde erstmals das wesentliche technologische Hindernis vergangener Systeme und der Konkurrenz adressiert, sodass eine Rekonstitution hochdosierter Oxim- und Atropin-Lösungen nun erzielt werden kann.

Für die wehrmedizinische Anwendung kann nun also ein System zur Therapie von Nervenkampfstoffvergiftungen als Prototyp skizziert werden, das dem Anwender hocheffiziente Wirkstoffe in nur wenigen Sekunden zur Verfügung stellt. Damit sind pharmazeutische Lösungen verfügbar, um endlich dauerhafte Schäden oder den Tod von Soldaten und Zivilisten zu verhindern, die chemischen Kampfstoffen ausgesetzt sind: Die Kombination aus Atropin und einem hochwirksamen Oxim ist nun annähernd verzugslos injizierbar. Mit dem hier vorgestellten aktiven Autoinjektor liegt erstmals ein Ansatz vor, der den Einsatz eines bislang nicht feldtauglichen Antidots ermöglicht. Damit wird ein potenziell entscheidender Beitrag zur Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit im Einsatzraum geleistet. Die Arbeit zeigt somit einen Weg auf, wie bisher ungenutzte Wirkstoffe – insbesondere HI-6 – für die militärische Sanitätsversorgung zugänglich und einsatzrelevant gemacht werden können.

Über den wehrmedizinischen Einsatz hinaus könnte der hier vorgestellte Prototyp auch weitere Probleme lösen. Beispiele sind hochkonzentrierte biologische Wirkstoffe (z. B. Antikörperprodukte mit Konzentrationen von einigen Gramm pro Milliliter). So wie hier gezeigt, könnte die gezielte Nutzung von Scherverdünnung durch aktive Autoinjektoren mit Rotoren deren Injektionsfähigkeit verbessern. Natürlich muss dann gezeigt werden, dass der einhergehende mechanische Stress die strukturelle Integrität der biologischen Wirkstoffe vertretbar oder gar nicht beeinträchtigt. Der aktive Autoinjektor eröffnet damit eine technologische Plattform, die weit über den Bereich der Oximtherapie hinaus relevant sein kann.

Way ahead

Was sind die nächsten Schritte, um diesen Prototypen in die wehrmedizinische Anwendung zu bringen? Der Optimierungsbedarf besteht weiterhin bei der Konstruktion einer in die Großproduktion translatierbaren Pulverbaugruppe zur direkten und verlustfreien Übertragung des Pulvers in den Rotorraum. Außerdem sollte an alternativen Energiequellen für den Betrieb des Rotors gearbeitet werden, denn der hier präsentierte Prototyp arbeitet mit einem zwar hochpräzisen, aber im Einsatz untauglichen Schrittmotor.

Literatur

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3. Ehrbar-Spangardt C. Proof of Concept and Feasibility of Active Autoinjector Systems Konzeptnachweis und Untersuchung der Machbarkeit von aktiven Autoinjektor-Systemen. Würzburg: Julius-Maximilians-Universität Würzburg; 2025.
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Kernaussagen

• Ultraschnelle Bereitstellung eines Antidots:
  Der entwickelte aktive Autoinjektor erzeugt eine vollständig gelöste HI-6-/Atropin-Lösung in weniger als zwei Sekunden und übertrifft damit die wehrmedizinische Vorgabe deutlich – entscheidend in einer Indikation, in der Sekunden über Leben und Tod entscheiden.
• Technologische Hürde erstmals überwunden:
  Durch ein optimiertes Rotorsystem und eine ausgeprägte Scherverdünnung gelingt die Rekonstitution hochdosierter Oxim-Lösungen, die bisher aufgrund hoher Anfangsviskosität nicht feldtauglich waren.
• Einsatzrelevante Applikation verbessert:
  Die deutlich reduzierten Ejektionskräfte erleichtern die Injektion auch bei erhöhtem Gewebewiderstand und unterstützen eine zuverlässige Anwendung unter realen Einsatzbedingungen.
• Wegbereiter für neue Antidote und biologische
  Wirkstoffe:
  Der aktive Autoinjektor bildet eine technologische Plattform, die nicht nur HI-6 erstmals einsatzfähig macht, sondern auch perspektivisch die Applikation hochviskoser Biologicals ermöglichen könnte.

Manuskriptdaten

Zitierweise

Ehrbar-Spangardt C, Gutmann M, Meinel L. Die Entwicklung aktiver Autoinjektoren für Antidote bei Nervenkampfstoffvergiftungen. WMM 2026;70(1–2):24-29.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-806

Für die Verfasser

Oberstabsapotheker Christoph Ehrbar-Spangardt

Abteilung C

Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr München

Ingolstädter Landstraße 102, 85748 Garching bei München

E-Mail: christophehrbarspangardt@bundeswehr.org

Der Beitrag wurde als Vortrag beim Wettbewerb um den Heinz-Gerngroß-Förderpreis 2025 der Deutschen Gesellschaft für Wehrmedizin und Wehrpharmazie e. V. am 31. Oktober 2025 in Papenburg gehalten und mit dem ersten Preis ausgezeichnet.

Manuscript Data

Citation

Ehrbar-Spangardt C, Gutmann M, Meinel L. The development of active autoinjectors for antidotes against nerve agent intoxication. WMM 2026;70(1–2):24-29.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-806

For the Authors

Major (Pharm, MC) Christoph Ehrbar-Spangardt

Department C,

Central Institute of the Bundeswehr Medical Service Munich

Ingolstädter Landstraße 102, D-85748 Garching over Munich

E-Mail: christophehrbarspangardt@bundeswehr.org

The article was presented as a lecture in the competition for the Heinz Gerngroß Award 2025 of the German Society for Military Medicine and Military Pharmacy on October 31, 2025, in Papenburg/Germany and was awarded first prize.