Inzidenzen von Hautkrebs und dessen Präkanzerosen bei militärischem Personal der Bundeswehr – Update zur Versorgungsforschung

Forschungsarbeit zur Effektivität von Hautkrebsvorsorgeuntersuchungen in der dermatologischen Fachambulanz des Bundeswehrkrankenhauses Berlin

Incidence of Skin Cancer and its Precursors among Military Personnel of the Bundeswehr

Study on the Effectiveness of Skin Cancer Screenings at the Outpatient Dermatology Clinic of the Bundeswehr Hospital Berlin

Maria Conrad^a, Elmar Elsner^a, Staffan Vandersee^a

^a Klinik für Dermatologie und Venerologie, Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Zusammenfassung

Chronische Sonnenexposition ist ein gut untersuchter Risikofaktor für die Entstehung von berufsbedingtem Hautkrebs. Zahlreiche internationale Studien deuten darauf hin, dass Militärangehörige im Dienst ein erhöhtes Risiko für melanozytäre und nicht-melanozytäre Hauttumoren aufweisen. Wie wir bereits zuvor 2023 präliminär berichteten¹, wurden im Zeitraum vom 1. Januar 2017 bis zum 31. Dezember 2022 retrospektiv Daten von Soldatinnen und Soldaten², die in der dermatologischen Fachuntersuchungsstelle des Bundeswehrkrankenhauses Berlin ein Hautkrebsscreening (HKS) als Präventivmaßnahme erhielten, mit identifizierten kutanen Malignomen korreliert. Zusätzlich wurden histopathologische Melanomdaten erfasst, um zu untersuchen, ob eine Assoziation zwischen der Tumordicke nach Breslow und den erhobenen Patientencharakteristika, den Umständen der Diagnose sowie den Charakteristika der Melanome besteht.

In den Jahren 2017–2022 wurden bei 5,0 % des Gesamtkollektivs neue Fälle von melanozytärem (MSC) und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) sowie deren Vorstufen registriert (n = 338 von 6915, NMSC: 4,2 % vs. MSC: 0,8 %). 90,2 % der kutanen Neoplasien wurden während eines HKS detektiert (n = 305 von 388). Der Anteil erkrankter Männer lag bei 5,4 % (n = 313 von 5925), der der Frauen bei 2,5 % (n = 25 von 990) mit einem Medianalter bei Diagnosestellung von 38 Jahren bei beiden Geschlechtern.

Männliche Soldaten waren bei der Diagnosestellung signifikant älter als weibliche Soldaten (50,1 vs. 38,9 Jahre). Die durchschnittliche Tumordicke nach Breslow bei malignen Melanomen lag bei 0,92 mm (± 0,82 mm). 44,4 % aller MSC zeigten eine Tumordicke nach Breslow kleiner als 1 mm, 18,5 % waren über 1 mm dick. Weitere 37,0 % wurden als Melanoma in situ detektiert. Dünne Melanome (kleiner als 1 mm) wurden im Vergleich zur anlassbezogenen Vorstellung signifikant häufiger mittels HKS diagnostiziert. Die Prävalenz von 5 % in dieser Kohorte ist alarmierend.

Es sind zukünftig prospektive Studien notwendig, um genauere Daten zu kutanen Malignomen bei Soldatinnen und Soldaten der Bundeswehr sowie nachfolgend ein potenzielles Risiko durch UV-Exposition im Dienst zu erfassen.

Schlüsselwörter: Militärpersonal, Hautkrebs, Hautkrebsscreening, berufsbedingte Erkrankungen, Inzidenz

Summary

Chronic sun exposure is a well-established risk factor for developing occupational skin cancer. Numerous international studies show that military personnel are at increased risk of developing both melanocytic and non-melanocytic skin tumors while in service. As we have already reported preliminarily in 2023³, data from soldiers who underwent skin cancer screening as a preventive measure at the outpatient dermatology clinic at the Bundeswehr Hospital in Berlin from January 1, 2017, through December 31, 2022 were retrospectively analyzed and correlated with identified skin malignancies.

Between 2017 and 2022, new cases of melanocytic (MSC) and non-melanocytic skin cancer (NMSC), along with their precursors, were recorded in 5.0 % of the total cohort (n = 338/6915; NMSC: 4.2 %, MSC: 0.8 %). A total of 90.2 % of all skin neoplasms were identified during skin cancer screenings (n = 305/388). The proportion of affected males was 5.4 % (n=313/5925), while for females it was 2.5 % (n = 25/990), with a median age at diagnosis of 38 years for both genders.

Male soldiers were significantly older at diagnosis than females (50.1 vs. 38.9 years). The average Breslow tumor thickness of malignant melanomas was 0.92 mm (± 0.82 mm). 44.4 % of MSCs had a Breslow thickness of 1 mm or less, while 18.5 % were thicker than 1 mm. Additionally, 37.0 % were identified as melanoma in situ. Thin melanomas (thinner than 1 mm) were diagnosed significantly more often by HKS compared to presentations based on specific symptoms. The 5 % prevalence in this cohort is alarming.

Future prospective studies are needed to gather more precise data on cutaneous malignancies in Bundeswehr personnel and to assess the potential risk from UV exposure during military service.

Keywords: military personnel; skin cancer; skin cancer screening; occupational disease; incidence

Einleitung und Hintergrund

Steigende Inzidenz von Hautkrebs

Die Inzidenz des malignen Melanoms und der nicht-melanozytären Hauttumoren ist weltweit in den letzten Jahrzehnten stetig angestiegen [4][21]. Dabei ist die Früherkennung essenziell für die weitere Prognose [12][14]. In Abgrenzung zum malignen Melanom, das zu den aggressivsten Formen des Hautkrebses mit hohem Metastasierungspotenzial gehört, umfasst der Terminus nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC, nonmelanoma skin cancer) unter anderem das Basalzellkarzinom (BCC, basal cell carcinoma) und das Plattenepithelkarzinom (SCC, squamous cell carcinoma) sowie die aktinische Keratose (AK), die eine Präkanzerose des SCC darstellt.

UV-Strahlung als Hauptursache

Das maligne Melanom trat im Jahr 2023 in Deutschland bei rund 27 430 Personen auf, darunter 12 960 Frauen [28]. Die NMSC-Inzidenz in Deutschland liegt inzwischen bei knapp 243 000 Neuerkrankungen pro Jahr, die sich bis 2030 nach Schätzungen verdoppeln könnte [20][38], womit es bei beiden Geschlechtern die mit Abstand häufigste Krebsart in Deutschland wäre. Die erhöhten Inzidenzraten der kutanen Neoplasien sind weitgehend auf die zunehmende Exposition gegenüber solarer ultravioletter (UV-)Strahlung zurückzuführen, dem wichtigsten kausalen Risikofaktor für Hautkrebs. Daneben zählen der demografische Wandel und ein verändertes Freizeitverhalten, das mit einer zunehmenden Belastung durch natürliche und künstliche UV-Strahlung einhergeht, als ursächliche Faktoren für die steigenden Fallzahlen. Hierzu sind zum Beispiel die Nutzung von Solarien sowie Sport- und Urlaubsaktivitäten im Freien zu berücksichtigen. Da die chronische UV-Belastung der entscheidende Faktor in der Pathogenese ist, muss das Risiko für im Freien arbeitende Personen, an kutanen Malignomen zu erkranken, als besonders hoch eingestuft werden [3].

Berufsbedingte UV-Belastung im Militärdienst

Obwohl Soldaten während ihrer zurückliegenden Auslandseinsätze häufig in äquatorialen Breitengraden tätig waren und auch im Inland einer nicht zu vernachlässigenden berufsbedingten UV-Exposition ausgesetzt sind, wird die UV-Belastung meist nicht als aktives Risiko angesehen. Zumeist stehen Verteidigungs- und Sicherheitsaspekte sowie die Erfüllung des Auftrags für die Streitkräfte im Vordergrund. Es ist anzunehmen, dass eine erhöhte UV-Belastung durch die vielfältigen Tätigkeitsfelder der deutschen Soldaten in den unterschiedlichsten Klima- und Weltregionen das Erkrankungsrisiko für Melanome und NMSC steigert. Im zivilen Bereich ist in solchen Fällen die Berufskrankheit BK5103 (Plattenepithelkarzinome oder multiple aktinische Keratosen der Haut durch natürliche UV-Strahlung) etabliert. Die Rationale zur Einführung der BK 5103 war die Erkenntnis, dass die Inzidenz für aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinome der Haut verdoppelt wird, wenn zur privaten Exposition eine beruflich bedingte (und damit versicherte) UV-Exposition von 40 % hinzukommt. Während AK und SCC als Folgen einer chronischen, kumulativen UV-Strahlung anerkannt sind, ist die Datenlage zu BCC weiterhin heterogen: Hier gilt neben der kumulativen UV-Strahlung, der eine eher untergeordnete Rolle in der Pathogenese zukommt, insbesondere die intermittierende UV-Belastung als ursächlich, ähnlich wie beim malignen Melanom [31].

Mehrere internationale Studien deuten darauf hin, dass die Inzidenzraten von Melanomen und NMSC unter Militärangehörigen im Vergleich zu altersgleichen Kon­trollpersonen in der Allgemeinbevölkerung erhöht sind [1][11][13][18][19][37]. Weiterhin werden innerhalb der einzelnen Teilstreitkräfte (z. B. US Air Force, Navy) Soldaten mit zunehmender Anzahl an Dienstjahren sowie überwiegend im Freien tätige Soldaten mit einem erhöhten Risiko für diagnostizierte Melanome in Verbindung gebracht [8][37]. Auch zeigen Untersuchungen, dass tropische und subtropische Einsatzgebiete das Melanom-Risiko bei Militärangehörigen erhöhen [7][23][27]. Dennoch fehlen hierzulande epidemiologische Daten zu kutanen Neoplasien (MSC und NMSC) unter Militärangehörigen der Bundeswehr.

Forschungsvorhaben am BwKrhs Berlin

In der Klinik für Dermatologie und Venerologie des Bundeswehrkrankenhauses (BwKrhs) Berlin wurde daher ein Forschungsvorhaben zu Hautkrebs in der dermatologischen Fachuntersuchungsstelle etabliert. Ziel war es, mittels einer retrospektiven Datenanalyse die Punktprävalenz von malignen Melanomen und NMSC bei Soldaten der Bundeswehr sowie deren epidemiologischen Daten zu erheben und diese mit der Allgemeinbevölkerung, Outdoorarbeitern und Militärangehörigen anderer Nationen zu vergleichen. Des Weiteren galt es, die Effektivität der Hautkrebsscreenings als Präventivmaßnahme – entsprechend der Früherkennungsuntersuchung auf Hautkrebs – als Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung im zivilen Bereich in der Bundeswehr abzuschätzen.

Methoden

Es erfolgte eine monozentrische Datenerhebung. Retrospektiv wurde mithilfe des Krankenhausinformationssystems NEXUS/KIS im Zeitraum von 1/2017 bis 12/2022 die Anzahl durchgeführter Screening-Untersuchungen (ICD-10-Code Z01.5 bzw. Z12.8 mit GOÄ H750) mit der Rate diagnostizierter kutaner Malignome und deren Vorstufen, des Carcinoma in situ (ICD-10-Code C44.xx, C43.xx, L57.0, D03.xx, D04.xx) korreliert. Anhand der ­elektronischen Patientenakten wurden Angaben zu den Diagnosen sowie generelle epidemiologische/demografische Informationen (u. a. Geschlecht, Alter bei Hautkrebsdiagnose), erfasst und deskriptiv ausgewertet. Nachträglich wurden zivile Patienten sowie Patienten ausgeschlossen, die sich im Rahmen von Nachsorgeprogrammen bei einem bereits diagnostizierten Haut­tumor in der Fachuntersuchungsstelle vorstellten.

Die Melanom-Tumordicke nach Breslow nimmt je nach Existenzdauer eines Melanoms zu. So kann die Dicke als objektiver Indikator für eine bessere oder schlechtere Melanomfrüherkennung herangezogen werden. Detektierte Melanome wurden anhand ihrer Tumordicke nach Breslow in zwei Kategorien (£ 1,0 mm vs. > 1,0 mm) eingeteilt. Diese Dichotomisierung wurde bei einer Dicke von 1,0 mm vorgenommen, da maligne Melanome der Dicke von £ 1,0 mm als dünne Melanome mit guter Prognose gelten [6]. Durch die Dichotomisierung der Tumordicke nach Breslow entstanden zwei kategoriale Variablen (Tumordicke £ 1,0 mm vs. Tumordicke > 1,0 mm), die mithilfe des Chi-Quadrat-Tests nach Pearson bzw. Fisher-Exakt-Tests auf signifikante Assoziationen untersucht wurden. Diese univariate Analysen wurden durchgeführt, um Abhängigkeiten zwischen der Tumordicke nach Breslow und den erhobenen Patientencharakteristika, den Umständen der Melanomdiagnose (Z01.5/Z12.8 vs. GOÄ H750) sowie den Charakteristika des Melanoms zu untersuchen. Hierdurch wurden Kriterien identifiziert, die mit prognostisch günstigeren, dünnen Melanomen einhergehen.

Ergebnisse

Studienpopulation

In die Studie eingeschlossen waren 6 915 Soldaten. Es handelte sich um 85,7 % (n = 5 925) Männer und 14,3 % (n = 990) Frauen. Beide Geschlechter waren zum Zeitpunkt der ersten dermatologischen Vorsorgeuntersuchung durchschnittlich 39,1 Jahre alt. Männer waren im Vergleich zu Frauen signifikant älter (40 vs. 32 Jahre, p < 0,001*). In Tabelle 1 sind die Ergebnisse tabellarisch dargestellt.

Tab. 1: Gesamtkollektiv: Geschlechts- und Altersstruktur

Ergebnisse des Hautkrebs-Screenings

Von 6.915 Untersuchungspatienten wurde bei 5 % (n = 338) die Diagnose eines malignen Hauttumors oder eines Carcinoma in situ als dessen Vorstufe gestellt.Der größte Anteil der kutanen Malignome und deren Vorstufen wurde bei einem HKS mit dem Diagnoseschlüssel ICD-10-Code Z01.5/Z12.8 gefunden (90,2 , n = 305/338). 8,8 % der Diagnosen ergaben sich aus einer anlassbezogenen Vorstellung GOÄ H 750-Dermatoskopie (n = 33/338), bei denen den Patienten selbst zuvor Hautveränderungen aufgefallen waren. 15,0 % der Diagnosen entsprachen melanozytären Neoplasien (n = 50/338) und 84,0 % nicht-melanozytären Neoplasien (n = 285/338). In den Abbildungen 1 und 2 werden die Ergebnisse grafisch dargestellt.

Abb 1: Klinisch-histologische Ergebnisse aus Z01.5 / Z12.8 / H750 n; %

Abb. 2: Anzahl der MSC-/NMSC-Erkrankten n; %; NMSC: non-­melanoma skin cancer

Patientencharakteristika bei Diagnosestellung

Der Anteil erkrankter Männer lag bei 5,4 % (n = 313/5.925), der der Frauen bei 2,5 % (n = 25/990) mit einem Medianalter bei Diagnosestellung von 38 Jahren bei beiden Geschlechtern. Weibliche Patienten waren signifikant jünger als männliche (37 vs. 53 Jahre; Mann-Whitney-U-Test, p < 0,001). Das mediane Alter der Melanom-Betroffenen lag bei 39 Jahren, das der NMSC-Erkrankten bei 53 Jahren (Abbildung 3).

Abb. 3: Alter der Männer und Frauen bei der ersten Hautkrebsdiagnose
* Mann-Whitney-U-Test

Punktprävalenzen der NMSC und deren Präkanzerosen

Im Gesamtkollektiv wurden bei 4,1 % der Untersuchten nicht-melanozytäre Hauttumoren und deren Vorstufen, darunter Carcinoma in situ (aktinische Keratosen und Morbus Bowen), diagnostiziert (n = 288/6 915). Am häufigsten wurden aktinische Keratosen (61,1 %, n = 176/288) festgestellt, deren Prävalenz im untersuchten Kollektiv 2,9 % (n = 98/6 915) betrug. Bei Basalzellkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut wurden 1,5 % (n = 106/6 915) histologisch gesichert.

Punktprävalenzen der melanozytären Hauttumore und des Melanoma in situ

Es ergaben sich 54 maligne Melanome und Melanoma in situ bei insgesamt 53 Patienten. Die Melanom-Prävalenz lag bei 0,8 % (n = 53/6 915). Am häufigsten wurde der Subtyp des superfiziell spreitenden malignen Melanoms (SSM) detektiert (n = 29/54, 54,7 %). 87,7 % der Melanom-Patienten wurden während eines HKS (ICD-10-Code Z01.5/Z12.8) diagnostiziert (n = 48/53). Es stellte sich eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Melanom-Subtyp und der Diagnosestellung heraus (Exakter Test nach Fisher = 26,013, p < 0,001*, Abbildung 4).

Abb. 4: Prävalenzen der Melanom-Subtypen im Hautkrebsscreening vs. anlassbezogener Vorstellung; n;
* Exakter Test nach Fisher

Tumordicke nach Breslow und Häufigkeit invasiv vs. nicht-invasiv wachsender maligner Melanome

Die durchschnittliche Tumordicke nach Breslow der diagnostizierten malignen Melanome lag bei 0,92 mm (± 0,82 mm). Das dickste Melanom besaß eine Tumordicke nach Breslow von 4 mm, das dünnste Melanom eine Tumordicke nach Breslow von 0,2 mm (vgl. Abbildung 5).

Abb. 5: Tumordicke nach Breslow (in mm)

Unter den 54 diagnostizierten malignen Melanomen wurden 18 Melanoma in situ und 34 invasiv-wachsende maligne Melanome (die Basalmembran überschreitend) identifiziert (33,3 % vs. 63,0 %). 44,4 % der Melanome zeigten eine Tumordicke nach Breslow £ mm, 18,5 % > 1 mm.

Zusammengefasst waren 77,7 % aller diagnostizierten malignen Melanome der Stichprobe mit einer Tumordicke nach Breslow £ 1 mm nachweisbar. Die Ergebnisse sind in Abbildung 6 grafisch dargestellt.

Abb. 6: Häufigkeit invasiv vs. nicht- invasiv wachsender maligner Melanome

Ergebnisse der univariaten Analyse

In der univariaten Analyse waren folgende Kriterien mit einer statistisch signifikant dünneren Tumordicke nach Breslow der Melanome assoziiert: höheres Patientenalter sowie ein vorangegangenes Hautkrebsscreening bei der Diagnosestellung. So zeigte sich in der Untersuchung, dass jüngere Patienten signifikant dickere Melanome aufwiesen als ältere (Kruskal-Wallis-Test, p = 0,046 *). Dies konnte vor allem für die Gruppe der über 30-Jährigen (mittlere Tumordicke: 0,73 mm) gegenüber der Gruppe der über 50-Jährigen (mittlere Tumordicke: 0,35 mm) festgestellt werden. Des Weiteren waren maligne Melanome, die während eines HKS diagnostiziert wurden, signifikant dünner als jene, die nicht im Rahmen einer Vorsorge festgestellt wurden (mittlere Tumordicke: 0,50 mm vs. 1,53 mm, p = 0,016 *). Zum anderen traten prognostisch günstigere, dünne Melanome (Tumordicke nach Breslow ≤ 1,0 mm) signifikant häufiger bei den Screening-Melanomen auf: 85,1 % vs. 40,0 % (p-Wert = 0,043 *, Tabelle 2).

Tab. 2: Ergebnisse der univarianten Analyse

Diskussion

Unter Einbeziehung der klinisch diagnostizierten Carcinoma in situ wurden in der monozentrischen Erhebung 338 Patienten mit malignen Hauttumoren identifiziert (5,0 %). Die Prävalenz der malignen Hauttumoren und deren Präkanzerosen wurde mit 0,8 % für melanozytäre (n = 54/6 915) und mit 4,2 % für epitheliale Neoplasien (n = 288/6 915) ermittelt.

Epidemiologische Datenlage

In Deutschland liegen bislang keine belastbaren, populationsbasierten epidemiologischen Daten zur Prävalenz von NMSC und aktinischen Keratosen vor. Die Erkrankung wird überwiegend ambulant diagnostiziert und behandelt, unterliegt keiner Meldepflicht und wird in amtlichen Statistiken nicht systematisch erfasst. Zudem erfolgt die Diagnosestellung der aktinischen Keratosen primär klinisch, ohne routinemäßige histologische Sicherung, was zu hoher interindividueller Variabilität und zu fehlenden standardisierten Falldefinitionen führt. Die vorhandenen Daten stammen überwiegend aus monozentrischen Studien und Dissertationen mit begrenzten Fallzahlen, selektiven Patientenkollektiven und heterogenen methodischen Ansätzen. Unterschiede in Population, Diagnostik, Klassifikation und Auswertung schränken die Vergleichbarkeit erheblich ein. Demzufolge sind der valide Abgleich zwischen einzelnen Arbeiten sowie die Übertragbarkeit auf die Allgemeinbevölkerung nur eingeschränkt möglich. In der Literatur wird eine NMSC-Prävalenz in Deutschland (inklusive Präkanzerosen) von 0,47–1,7 % angegeben [5][17]. Betrachtet man die Prävalenz der aktinischen Keratosen separat, so wird sie bei über 60-Jährigen mit 1,5 % von den gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland angegeben [2][29]. Bevölkerungsbasierte Studien aus England, Spanien und Österreich weisen deutlich höhere Prävalenzen für aktinische Keratosen auf, mit ausgeprägter Altersabhängigkeit sowie insgesamt höheren Raten bei Männern. In England stieg die Prävalenz bei über 40-Jährigen von 15,4 % (Männer) und 5,9 % (Frauen) auf 34,1 % bzw. 18,2 % bei über 70-Jährigen; in Spanien betrug sie bei über 45-Jährigen 28,6 %, in Österreich 31 % bei über 30-Jährigen, jeweils mit altersabhängigem Anstieg [26]. Die nur geringfügig erhöhten Prävalenzen unserer Untersuchung müssen jedoch im Zusammenhang mit dem jungen Durchschnittsalter unserer Stichprobe von 39,3 Jahren im Vergleich zur genannten Literatur interpretiert werden.

Erkrankungsalter

Das maligne Melanom ist eine der häufigsten Krebsarten bei jungen Erwachsenen (< 40 Jahre) und seine Inzidenz ist in dieser Altersgruppe seit Jahrzehnten gestiegen [34]. Die Prävalenz für das maligne Melanom und dessen Präkanzerosen wurde in unserer Untersuchung mit 0,8 % (n = 54/6.915) ermittelt. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung in Deutschland ist diese nur marginal erhöht. So geben Krensel et al. eine Melanom-Prävalenz von 0,09 % bei einem mittleren Erkrankungsalter von 50,6 Jahren und Augustin et al. von 0,4 % (altersstandardisiert) an [5][17]. Ebenso ist hier das geringe Durchschnittsalter unserer Kohorte (39,3 Jahre) besorgniserregend: Das mittlere Alter der Militärangehörigen mit malignen Melanomen beider Geschlechter lag bei 41,9 Jahren (Median: 39 Jahre, Min-Max: 22–62) deutlich unter dem in der Literatur angegebenen durchschnittlichen Erkrankungsalter der Allgemeinbevölkerung in Deutschland (Frauen: 29 vs. 64 Jahre, Männer: 35 vs. 69 Jahre [28]).

Gleiches galt auch für NMSC-Erkrankte: Die NMSC-Patienten unserer Untersuchung waren im Median 53 Jahre alt (Min-Max: 23–68 Jahre). Wohingegen das Robert Koch-Institut (RKI) Daten für Männer mit 76 Jahren und für Frauen mit 74 Jahren angibt [28]. Gleichzeitig zeigen Krebsregisterdaten des RKI, dass Männer im Vergleich zu Frauen eine höhere NMSC- und MSC-Prävalenz aufweisen [28], was unseren Ergebnissen entspricht. Auch in unserer Untersuchung erwies sich der Anteil erkrankter Männer in Bezug auf das Gesamtkollektiv höher, als der der Frauen (5,3 % vs. 2,5 %).

Zusammenfassend lässt sich anhand des Vergleichs des Durchschnittsalters unserer Stichprobe (39,3 Jahre) mit den in der Literatur durchgeführten Untersuchungen in der Allgemeinbevölkerung ein Trend zu einer erhöhten NMSC- und Melanomprävalenz unter den Soldatinnen und Soldaten der Bundeswehr erkennen.

Erhöhte Melanom-Prävalenz im militärischen Bereich

In zahlreichen Studien wurde bei US-Militärveteranen ebenfalls eine erhöhte Melanomprävalenz im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufgezeigt [11][13]. Lea et al. wiesen ein erhöhtes Risiko für Soldaten der US Army, an einem Melanom zu erkranken, nach (OR = 1,62, 95 % KI = 1,40–1,86, n = 2.093.157). Die alters- und geschlechtsadjustierte Melanom-Inzidenz ermittelten sie für Frauen mit 30,00 pro 100 000 Veteranen (vgl. mit 17,55 pro 100 000 Einwohner in der Allgemeinbevölkerung) und für Männer mit 25,32 pro 100 000 Veteranen (vgl. mit 16,53 pro 100 000 Einwohner in der Allgemeinbevölkerung) [18]. Weiterhin konnten Brundage et al. zeigen, dass die Anzahl der aktiven Dienstjahre mit dem Melanom-Risiko korreliert. So stieg das Risiko, an einem Melanom zu erkranken, für Piloten, Angehörige der US-Air Force und überwiegend im Außendienst eingesetzte Soldaten um 12,8 % pro zusätzlichem Dienstjahr. Ein Drittel der Melanom-Patienten in dieser Untersuchung war zum Zeitpunkt der Diagnose unter 30 Jahre alt [8].

Das für ein erhöhtes Melanom-Risiko typische Muster der UV-Exposition ist vorrangig das intermittierende Sonnenlicht, einschließlich wiederholter Sonnenbrände, insbesondere in jungen Jahren und der Kindheit, sodass die Annahme besteht, dass junge Soldatinnen und Soldaten durch intermittierend hohe UV-Belastungen vor allem während Auslandseinsätzen in Äquatorialbreiten dieses entsprechende Melanom-Risiko erwerben. In einer weiteren US-amerikanischen Studie aus dem Jahr 2015 mit 212 Militärangehörigen, die von Einsätzen im Irak und in Afghanistan zurückkehrten, gaben 77 % an, mehr als 4 h pro Tag im direkten Sonnenlicht gearbeitet zu haben. 64 % der Befragten hätten 75 % des gesamten Tages im Sonnenlicht verbracht [24]. In einer Studie aus dem Jahr 1984 unter Veteranen des Zweiten Weltkriegs, bei denen ein Melanom diagnostiziert wurde, waren 34 % der Melanom-Patienten zuvor in den Tropen stationiert gewesen, im Vergleich zu 6 % der Kontrollgruppe [25]. Eine große norwegische Beobachtungsstudie (n = 21 582, 25 Jahre Beobachtungszeitraum) ermittelte ein erhöhtes Melanom-Risiko für Soldaten, die während ihrer Dienstzeit im Libanon stationiert waren, im Vergleich zu denen, die keine Auslandsdiensttätigkeit nachwiesen (OR 1,17; 95 % KI: 0,96–1,40) [32].

Entsprechende Untersuchungen zum Vorkommen kutaner Neoplasien bei Soldatinnen und Soldaten der Bundeswehr, die in den vergangenen Jahrzehnten in tropischen und subtropischen Regionen stationiert waren, liegen bislang nicht vor. Vor diesem Hintergrund besteht ein klarer Bedarf an weiterführenden Studien, um eine potenzielle Korrelation zwischen der Einsatzexposition und dem Auftreten kutaner Neoplasien systematisch zu untersuchen.

Inkonsistente Datenlage

Die epidemiologische Datenlage zu NMSC unter Militärangehörigen ist deutlich inkonsistenter: Eine große skandinavische prospektive Kohortenstudie (n = 12,9 Millionen) ergab folgendes NMSC-Risiko für Soldaten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung: bei 30- bis 49-Jährigen: OR: 1,47 (95 % KI: 0,91–2,25) und bei über 50-Jährigen: OR: 1,29 (95 % KI: 1,17–1,41) [1]. Lee et al. wiesen in einer Beobachtungsstudie eine NMSC-Inzidenz von 64,6 Fällen pro 100.000 Personenjahren bei Angehörigen der US Army nach. In der Kohorte war eine noch weitaus höhere Inzidenz für die Teilstreitkräfte der US Air Force mit 97,4 pro 100.000 Personenjahre nachweisbar [19]. Eine weitere Kohortenstudie zeigte eine Prävalenz von 23,5 % aktinischer Keratosen bei der italienischen Marine [35]. Durmishi et al. führten in einer Fall-Kontroll-Studie mit 1.200 Patienten der US Army eine NMSC-Prävalenz von 1,5 % auf. Das mediane Alter der erkrankten NMSC-Probanden lag bei 46 Jahren [11]. Dies unterstreicht unsere Ergebnisse (NMSC-Prävalenz: 4,2 %, Median: 53 Jahre) und zeigt ein erhöhtes NMSC-Auftreten bei jungen Soldatinnen und Soldaten.

Unsere Studienergebnisse im internationalen Kontext

Unter Einbezug klinisch diagnostizierter aktinischer Keratosen wurden in der vorliegenden Studie insgesamt 338 Patienten mit malignen Hauttumoren identifiziert (5,0 %). Bei der überwiegenden Mehrheit der Soldaten (90,2 %, n = 305/338) erfolgte die Diagnosestellung im Rahmen eines Hautkrebsscreenings (ICD-10-Code Z01.5/Z12.8), während bei 8,8 % (n = 33/338) eine anlassbezogene Vorstellung mit Dermatoskopie (GOÄ H750) zur Diagnosestellung führte.

Die Ergebnisse unserer Untersuchung lassen sich im Kontext der bestehenden Literatur einordnen. In einem systematischen Review analysierten Henrikson et al. die Evidenz zu Hautkrebsuntersuchungen für die US Preventive Services Task Force und zeigten, dass die Gesamtmelanom-Erkennungsraten in gescreenten Populationen weitgehend mit jenen in der üblichen Versorgung oder bei anlassbezogenen Untersuchungen vergleichbar waren [15]. Grundlage hierfür bildeten drei europäische sowie eine US-amerikanische Studie. So ergab eine Auswertung von AOK-PLUS-Daten aus den Jahren 2005–2012, dass die Melanom-Erkennungsrate bei regelmäßig gescreenten Personen mit der bei nicht gescreenten Personen vergleichbar war (0,31 % vs. 0,13 %) [33]. In einer belgischen Studie zeigten sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Hautkrebsscreening und der anlassbezogenen Vorstellung (0,5 % vs. 0,4 %, p = 0,87) [16]. Auch im italienischen Screening-Programm wurde sowohl in der gescreenten Gruppe (initiales Screening und Follow-up) als auch in der nicht gescreenten Gruppe eine identische Melanom-Erkennungsrate von 0,4 % beobachtet [9]. Demgegenüber war in einer US-amerikanischen Studie die Melanom-Erkennungsrate in der gescreenten Gruppe signifikant höher als in der Gruppe ohne Hautkrebsscreening (0,25 % vs. 0,14 %, p < 0,001) [22].

Unabhängig von den teilweise heterogenen Ergebnissen zur Detektionsrate zeigt sich in unserer Studie ein klarer Vorteil des Hautkrebsscreenings hinsichtlich prognostisch relevanter Tumorparameter. Maligne Melanome wurden überwiegend im Rahmen eines Hautkrebsscreenings detektiert (87,5 %) und wiesen eine signifikant geringere Tumordicke nach Breslow auf als Melanome, die anlassbezogen diagnostiziert wurden (mittlere Tumordicke 0,50 mm vs. 1,53 mm, p = 0,016). Zudem traten prognostisch günstige, dünne Melanome (Tumordicke nach Breslow unter 1 mm) signifikant häufiger bei im Screening entdeckten Melanomen auf als bei anlassbezogener Diagnosestellung (85,1 % vs. 40,0 %, p = 0,043).

Tumordicke nach Breslow relevant

In der Literatur besteht ein wissenschaftlicher Konsens darüber, dass die Tumordicke nach Breslow den wichtigsten prognostischen Faktor beim malignen Melanom darstellt und dass das Mortalitätsrisiko mit zunehmender Tumordicke zunimmt. Vor diesem Hintergrund kann ein hoher Anteil dünner Melanome (Tumordicke nach Breslow ≤ 1 mm) als valider Surrogatmarker für die Effektivität von Hautkrebsscreening-Untersuchungen angesehen werden, insbesondere im Rahmen monozentrischer retrospektiver Studien.

Limitationen

Die Ergebnisse der Studie sind vor dem Hintergrund mehrerer Limitationen zu interpretieren. Das retrospektive, monozentrische Studiendesign ermöglicht lediglich Trendaussagen. Aufgrund der fehlenden Randomisierung besteht das Risiko einer Stichprobenverzerrung. Die Heterogenität der untersuchten Bundeswehrkohorte ohne Alters- und Geschlechtsadjustierung begrenzt die Vergleichbarkeit der Ergebnisse. Zudem können ein Zentrums-Bias sowie nicht vollständig kontrollierbare Confounder der Untersuchenden nicht ausgeschlossen werden. Ein potenzieller Healthy-Screen-Bias ist ebenfalls zu berücksichtigen. Hierbei handelt es sich um eine systematische Verzerrung, die entsteht, wenn Teilnehmende an Vorsorgeuntersuchungen aufgrund besseren Gesundheitsverhaltens und günstigerer Ausgangsbedingungen bessere Outcomes zeigen, die fälschlich dem Screening zugeschrieben werden können. Fehlende Daten zu einsatzrelevanten Expositionsfaktoren, wie Verwendungsart, Tragedauer persönlicher Schutzausrüstung und absolvierten Auslandseinsätzen, schränken die Interpretation zusätzlich ein.

Schlussfolgerungen

Trotz der vorhandenen Limitationen liefern die Ergebnisse unserer Studie relevante Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Hautkrebsrisiko in der Bundeswehr. Zukünftige Untersuchungen sollten prospektiv, multizentrisch und standardisiert durchgeführt werden, um belastbare Aussagen zur Risikostratifizierung zu ermöglichen und die evidenzbasierte Weiterentwicklung von Präventions- und Früherkennungsprogrammen für Soldatinnen und Soldaten zu unterstützen.

Die im Rahmen von Hautkrebsscreenings diagnostizierten Melanome, welche im Vergleich zu den anlassbezogen entdeckten Melanomen mit einer signifikant geringeren Breslow-Tumordicke einhergehen, weisen auf eine frühere Diagnose mit günstigerer Prognose hin und unterstreichen die Effektivität der Früherkennung [10]. Vor dem Hintergrund des jungen Erkrankungsalters liefert dies zudem Hinweise auf die Sinnhaftigkeit und die potenzielle Notwendigkeit eines Hautkrebsscreenings auch bei jüngeren Erkrankten. Studien haben gezeigt, dass Melanome zu den häufigsten malignen Erkrankungen bei jungen Erwachsenen zählen, wobei etwa 15 % der Melanome vor dem 35. Lebensjahr diagnostiziert werden [30][34]. Dennoch bleibt das Hautkrebsscreening kontrovers diskutiert, da bislang randomisierte Daten fehlen, die eine Mortalitätssenkung belegen [36].

Diese Erkenntnisse haben neben der klinischen auch eine gesundheitspolitische Relevanz: Sie sprechen für den Bedarf gezielter Präventions- und Hautkrebsscreeningprogramme im militärischen Bereich und liefern eine wissenschaftliche Grundlage für die Bewertung einer möglichen Anerkennung dienstlich bedingter Hautkrebserkrankungen – analog zur Berufskrankheit BK 5103 - mit entsprechenden versorgungsrechtlichen Konsequenzen.

Kernaussagen

1. Erhöhte Prävalenz bei jungem Kollektiv:
   In der untersuchten Bundeswehrkohorte zeigte sich trotz eines jungen Durchschnittsalters von 39,3 Jahren eine im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Prävalenz nicht-melanozytärer Hauttumoren sowie eine tendenziell erhöhte Prävalenz des malignen Melanoms.
2. Früheres Erkrankungsalter im militärischen
   Kontext:
   Soldatinnen und Soldaten mit malignen Hauttumoren waren bei Diagnosestellung deutlich jünger als in der deutschen Allgemeinbevölkerung, dies galt sowohl für maligne Melanome als auch für nicht-melanozytäre Hauttumoren.
3. Hinweise auf UV-assoziiertes Risiko:
   Die Ergebnisse stehen im Einklang mit der internationalen Literatur, die insbesondere bei Militärangehörigen mit intermittierend hoher UV-Exposition und Auslandseinsätzen ein erhöhtes Risiko für maligne Melanome und epitheliale Hauttumoren beschreibt.
4. Effektivität des Hautkrebsscreenings:
   Maligne Melanome wurden überwiegend im Rahmen von Hautkrebsscreenings diagnostiziert und wiesen dabei eine signifikant geringere Breslow-Tumordicke auf, was auf eine frühere Diagnosestellung und eine günstigere Prognose hinweist.
5. Relevanz für Prävention und Versorgung:
   Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung strukturierter Präventions- und Früherkennungsprogramme im militärischen Umfeld und bilden eine wissenschaftliche Grundlage für die Weiterentwicklung einsatzmedizinischer Präventionsstrategien sowie für gesundheitspolitische Bewertungsprozesse.

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Conrad M, Elsner E, Vandersee S. Inzidenz von Hautkrebs und dessen Präkanzerosen bei militärischem Personal der Bundeswehr – Update zur Versorgungsforschung. WMM 2026;70(6):254-263.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-887

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Dr. Maria Conrad

Klinik für Dermatologie und Venerologie

Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Scharnhorststr. 13, 10115 Berlin

E-Mail: mariaconrad0803@gmail.com

Manuscript Data

Citation

Conrad M, Elsner E, Vandersee S. [Incidence of skin cancer and its precursors among military personnel of the Bundeswehr]. WMM 2026;70(6):254-263.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-887

For the Authors

Major (MC) Dr. Maria Conrad

Department for Dermatology and Venerology

Bundeswehr Hospital Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: mariaconrad0803@gmail.com

Von Haut bis Hypophyse: Immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms

From Skin to Pituitary Gland: Immunotherapy-Related Side Effects in Melanoma

Tina Uhlmann^a, Staffan Vandersee^a

^a Klinik für Dermatologie und Venerologie, Bundeswehrkrankenhaus ­Berlin

Zusammenfassung

Das maligne Melanom zählt weltweit zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Tumoren. In den letzten Jahren haben sich die Überlebensraten in diesem Bereich signifikant verbessert. Während die Prognose für Melanome im Frühstadium bereits seit Langem sehr gut ist, gab es bei metastasierten Erkrankungen einen historischen Durchbruch, der nur durch die Einführung moderner Therapien möglich war. Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, die bei einem Großteil der Patientinnen und Patienten zu langanhaltenden Remissionen führt, ist jedoch mit potenziell schwerwiegenden und teilweise irreversiblen Nebenwirkungen assoziiert. Diese Toxizitäten sind häufig eine diagnostische und therapeutische Herausforderung, für die wir in diesem Artikel sensibilisieren möchten. Eine frühzeitige Diagnose und das richtige Nebenwirkungsmanagement können dazu beitragen, schweren und unter Umständen tödlichen Verläufen vorzubeugen. Um diese Herausforderung zu veranschaulichen, werden abschließend zwei Patientenfälle aus unserem Hauttumorzentrum präsentiert.

Schlüsselwörter: Melanom, Checkpoint-Inhibitoren, neue Therapieoptionen, Nebenwirkungsmanagement, Immuntherapie

Summary

Malignant melanoma is among the most common and aggressive cancers worldwide. In recent years, survival rates have improved significantly. While early-stage melanoma has long carried an excellent prognosis, a historic breakthrough has occurred in the treatment of metastatic disease. Modern therapies, such as immunotherapy with checkpoint inhibitors, have enabled long-lasting remissions in many patients. However, these treatments are associated with potentially serious and sometimes irreversible side effects. Managing these toxicities presents significant diagnostic and the­rapeutic challenges, which we aim to highlight in this article. Early recognition and appropriate management of side effects are crucial to preventing severe, potentially fatal outcomes. To further illustrate these challenges, we will present two patient cases from our skin tumor center.

Keywords: melanoma; checkpoint-inhibitors; new therapy options; side effect management; immunotherapy

Einleitung

Das maligne Melanom zählt weltweit zu den häufigsten und aggressivsten bösartigen Tumoren. Die Prognose hängt stark vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ab. Während Tumorerkrankte im UICC¹-Stadium I keiner zusätzlichen Sterblichkeit ausgesetzt sind, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate im fernmetastasierten Stadium (UICC-Stadium IV) auf unter 35 % [6].

Die Entwicklung der letzten Jahre ist revolutionär: Seit 2011 stehen speziell für die prognostisch ungünstigen Melanome neue Therapieoptionen wie Checkpoint-Inhibitoren zur Verfügung [1], die zu einer signifikanten Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und zur Reduktion der melanomspezifischen Sterblichkeit geführt haben [5][9]. Mit zunehmendem Einsatz dieser Immuntherapien werden wir immer häufiger mit therapieassoziierten Nebenwirkungen konfrontiert, die durchaus lebensbedrohlich verlaufen und sich zudem deutlich von den bisher bekannten, streng dosisabhängigen Nebenwirkungen klassischer zytoreduktiver Therapien unterscheiden können. Daher ist es besonders relevant, diese Nebenwirkungen möglichst frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Mit diesem Artikel und der Präsentation zweier Fälle aus dem Hauttumor-Zentrum des Berliner Bundeswehrkrankenhauses wollen die Autoren auf das Management von Toxizitäten dieser besonderen Therapieform hinweisen.

Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

T-Zellen (T-Lymphozyten) sind zentrale Akteure der adaptiven Immunabwehr, die durch direkten Zell-zu-Zell-Kontakt über Rezeptoren (wie T-Zellrezeptor TCR, CD4/CD8, die Bindung von CD28 an CD80) sowie die Freisetzung von Zytokinen andere Immunzellen (B-Zellen, Makrophagen) steuern. Inhibierende Signale geben hingegen die Bindungen von PD-1 an PD-L1 sowie von CTLA-4 an CD80. Diese beiden, hier vereinfacht dargestellten Mechanismen, spielen ihre Rolle sowohl zur Induktion adaptiver Immunantworten bei der Erkennung von fremden oder schädlichen Antigenen als auch bei der Drosselung der Immunantwort, um abgeschlossene Immunreaktionen zu beenden oder Autoimmunität zu vermeiden. Die Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab blockieren jeweils eines der beiden inhibierenden Signale, sodass die Aktivierung der T-Zellen überwiegt [18] (Abbildung 1). Diese Wirkung auf das Immunsystem ist auch die Ursache der immuntherapiebedingten Nebenwirkungen, die verschiedene Organsysteme betreffen können.

Abb. 1: Wirkmechanismus von Checkpoint-Inhibitoren

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim Melanom

Anwendung im adjuvanten Setting

Gemäß der aktuellen AWMF-Leitlinie soll allen Patienten im Tumorstadium III A-D bzw. im Tumorstadium IV mit „no evidence of disease“ (NED) eine adjuvante Therapie mit einem Anti-PD-1-Antikörper über 12 Monate angeboten werden [14]. Derzeit sind die beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zur Behandlung des malignen Melanoms im adjuvanten Setting (ab Stadium II B, ab 12 Jahren) als Monotherapie zugelassen. Wirkung und Nebenwirkungsprofil sind vergleichbar; der Unterschied liegt vor allem im Applikationsintervall. Beide Präparate werden im adjuvanten Setting in einer Fixdosis intravenös appliziert. Seit Mai 2025 ist Nivolumab in Deutschland auch in einer subkutanen Formulierung zugelassen.

Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom im nicht operablen Stadium

Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Hierfür zugelassen sind die beiden o.g. Anti-PD-1-Antikörper, aber auch die Kombination von Nivolumab mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab; diese ist einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens überlegen [14].

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ist insbesondere bei Vorliegen einer Hirnmetastasierung anderen Therapien überlegen. Im September 2024 wurden die 10-Jahres-Daten der Studie CheckMate 067 publiziert [17]. Das mediane melanomspezifische Überleben unter der Kombinationstherapie wurde mit mehr als 120 Monaten angegeben. Insgesamt waren 37 % der Patienten am Endpunkt der Studie noch am Leben. Von den Patienten, die sich bereits drei Jahre nach Beginn der Kombinationstherapie progressionsfrei zeigten, lebten nach 10 Jahren noch 96 %. Somit konnte ein langanhaltendes Therapieansprechen nachgewiesen werden.

In der EU und den USA zugelassen, aber nicht in den deutschen Markt eingeführt, ist die Kombination des Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab und des LAG-3-Inhibitors Relatlimab. Auch hier konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Blockade zweier Checkpoints einen größeren Benefit, insbesondere im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, hat im Vergleich zur alleinigen Blockade von PD-1 [15].

Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren

Die Nebenwirkungen der modernen Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren lassen sich dadurch erklären, dass durch die Checkpoint-Inhibition der körpereigene Schutz vor überschießenden Immunreaktionen blockiert wird und dadurch ein hohes Risiko für autoimmune Nebenwirkungen besteht. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich deutlich von denen einer Chemotherapie oder einer zielgerichteten Tumortherapie und erfordern andere Behandlungsstrategien. Prinzipiell kann jedes Organsystem von Nebenwirkungen betroffen sein. Am häufigsten treten jedoch kutane, gastrointestinale und pulmonale Nebenwirkungen sowie Endokrinopathien auf [7].

Typischerweise treten die Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren wenige Wochen bis Monate nach Beginn der Therapie auf, manchmal aber auch erst nach über einem Jahr oder nach Ende der Behandlung [10]. Daher ist es empfehlenswert, Patienten bis zu 12 Monate nach Beendigung der Immuntherapie auf therapieassoziierte Nebenwirkungen zu überwachen.

Nebenwirkungen unter PD-1-Monotherapie sind meist leicht und reversibel, vorausgesetzt, sie werden frühzeitig erkannt und behandelt. Schwere Nebenwirkungen bei Ipilimumab und Nivolumab werden mit bis zu 80% angegeben und führen in etwa 50% der Fälle zu Therapieabbrüchen.

Management immunmediierter Nebenwirkungen

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) hat spezielle Guidelines zum Management dieser immunmediierten Nebenwirkungen publiziert und die Schwere der Toxizität in vier Grade eingeteilt [8] (Tabelle 1).

Tab. 1: Einteilung des Schweregrads der Toxizität immunmediierter Nebenwirkungen; (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Leichtgradige Nebenwirkungen (Grad 1) können ambulant symptomatisch behandelt werden; es wird empfohlen, die Immuntherapie fortzusetzen. Auch mäßige Nebenwirkungen (Grad 2) können noch ambulant gemanagt werden. Hierzu wird der Einsatz topischer oder systemischer Steroide per os empfohlen. Interessanterweise scheint der Einsatz von Kortikosteroiden die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren nicht zu beeinträchtigen. Andere Immunsuppressiva sind bei Grad-2-Nebenwirkungen noch nicht indiziert. Es wird jedoch empfohlen, die Immuntherapie zu pausieren, bis die Symptome gebessert sind.

Bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3) ist eine stationäre Behandlung mit höher dosierten systemischen Steroiden (1–2 mg/kg/Tag oral oder intravenös) über drei Tage notwendig, die anschließend schrittweise reduziert werden sollten. Wenn die Symptome unter dieser Therapie nach drei bis fünf Tagen nicht abklingen, kann ein anderes Immunsuppressivum erwogen werden. Es wird empfohlen, die Therapie auszusetzen und die Wiederaufnahme auf Basis des Risiko-Nutzen-Verhältnisses mit den Patienten zu diskutieren.

Von Grad-4-Nebenwirkungen spricht man, wenn sie lebensbedrohlich sind. Meist ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich, um sie zu kontrollieren. Die Therapie sieht auch hier neben der frühzeitigen Zuweisung zu einem Organspezialisten eine hochdosierte intravenöse Therapie mit Methylprednisolon vor. Die Therapie ist im Falle von Grad-4-Nebenwirkungen dauerhaft abzubrechen, wobei sich gezeigt hat, dass die Beendigung der Checkpoint-Inhibition keinen negativen Effekt auf das Therapieansprechen insgesamt hat.

Kutane Nebenwirkungen

Sehr häufig treten kutane Nebenwirkungen auf, meistens in Form von Exanthemen und Pruritus, aber auch Hautaffektionen mit systemischen Symptomen, wie dem DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Immuntherapie-assoziierte Exantheme treten bei etwa jedem zehnten mit Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patienten auf [8]. Meist sind diese makulopapulös (Abbildung 2) oder akneiform und gehen mit Juckreiz einher. Sie können aber auch zu Blasenbildung und/oder Schleimhautläsionen führen, wie etwa beim Stevens-Johnson-Syndrom.

Abb. 2: Bild eines makulopapulösen, stammbetonten Arzneimittelexanthems (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Exantheme treten typischerweise wenige Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Den Schweregrad teilt man nach dem prozentualen Befall der Körperoberfläche ein (Tabelle 2). Wie bei allen immuntherapieassoziierten Nebenwirkungen ist es wichtig, andere mögliche Ursachen, v. a. Virus-Exantheme, auszuschließen. Ab Grad 2 sollte man zusätzlich eine Probebiopsie zur histologischen Diagnostik erwägen.

Tab. 2: Einteilung Schweregrad und Therapieempfehlungen bei immun­therapie­assoziierten Exanthemen

Checkpoint-Inhibitor-assoziiierter Lichen Planus

Ein Lichen Planus tritt bei einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie selten auf (Inzidenz etwa 0,5 %) und entwickelt sich meist später als andere Hautnebenwirkungen. Er kann gelegentlich exanthematisch oder hypertroph imponieren, in einzelnen Fällen auch mit bullöser Umwandlung [16] (Abbildung 3).Typisch für diese Erkrankung ist der quälende Juckreiz, der die Lebensqualität extrem einschränken kann.

 

Abb 3 a-c: Klinisches Bild eines Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Lichen planus mit z. T. bullöser Umwandlung(Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Histologisch ist keine Unterscheidung von idiopathischen Formen möglich [13] (Abbildung 4).Auch die therapeutischen Optionen unterscheiden sich nicht. Diese umfassen neben potenten topischen Glukokortikoiden (ggf. okklusiv oder intraläsional), Lichttherapie (Creme- oder Bade-PUVA, Schmalspektrum-UV-B) auch systemische Steroide oder Acitretin.

Abb. 4: Histologisches Bild eines Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Lichen planus mit sichtbarem bandförmigem lichenoidem Infiltrat und Interface Dermatitis (Bildrechte: Dr. Kauer, Dermatohistopathologie Potsdam)

Vitiligo unter Checkpoint-Inhibitoren

Neben Pruritus ist die Vitiligo die häufigste kutane Nebenwirkung, insbesondere bei PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab und Nivolumab. Unter Ipilimumab kommt diese Nebenwirkung seltener vor.

Anders als bei Exanthemen tritt die Vitiligo meist erst nach mehrmonatiger Therapie auf; oftmals kann jedoch eine entzündliche Phase mit Erythemen vorausgehen. Anders als bei der spontanen Vitiligo finden sich die depigmentierten Areale typischerweise symmetrisch an Händen, Armen, dem Nacken und an UV-belasteten Arealen (Abbildung 5). Auch findet sich hier kein Köbner-Phänomen. Das Köbner-Phänomen (isomorpher Reizeffekt) bezeichnet das Auftreten von Hautveränderungen (wie bei Psoriasis, Vitiligo oder Lichen planus) an Hautstellen, die zuvor durch Verletzungen, Reibung oder Sonnenbrand gereizt wurden.

Abb. 5: Klinisches Bild einer Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Vitiligo nach 9-monatiger Pembrolizumab-Therapie, symmetrisch an den chronisch UV-exponierten Arealen – als Zeichen für ein gutes Therapieansprechen (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Die Weißverfärbung (Poliosis) kann aber auch lokalisiert Körperhaare betreffen (Abbildung 6).

Abb. 6: Poliosis des Bartbereichs nach 4 Zyklen von Nivolumab und Ipilimumab bei einem 39-jährigen Soldaten mit metastasiertem malignem Melanom und seit 11/2022 anhaltender Komplettremission (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Das Auftreten einer Vitiligo unter Checkpoint-Inhibition ist insbesondere beim malignen Melanom, aber auch beim Bronchial-Carcinom, mit einem guten Therapieansprechen assoziiert und persistiert über die Behandlung hinaus. Bisher existiert keine spezifische Therapie. Es ist jedoch empfehlenswert, auf konsequenten UV-Schutz hinzuweisen. Die Patienten haben meist wenig Leidensdruck.

Nebenwirkungen im Bereich des Magen-Darm-­Traktes

Neben der Haut ist insbesondere der Magen-Darm-Trakt von Checkpoint-Inhibitor-assoziierten Nebenwirkungen betroffen. Diese treten bei den meisten Patienten innerhalb der ersten zehn Therapiewochen auf. Bei PD-1-Monotherapien sind sie meist nur moderat ausgeprägt, während insbesondere bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab schwere Colitiden gefürchtet sind, die häufig eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich machen (Tabelle 3).

Tab. 3: Einteilung des Schweregrades und Therapieempfehlungen bei immuntherapieassoziierter Colitis (analog der ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis and Treatment, ESMO: European Society For Medical Oncology [8])

Nebenwirkung Pneumonitis

Etwa 1 von 100 Patienten entwickelt unter der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren eine Pneumonitis. Damit zählt diese zu den häufigen Nebenwirkungen. Aber auch Pleuritiden oder sarkoide Granulome können unter der Checkpoint-Inhibition auftreten. Wichtig ist bei Atemnot, Husten und/oder Brustschmerzen auch differentialdiagnostisch an Infektionen der Atemwege zu denken und frühzeitig weiterführende Untersuchungen (einschließlich CT-Untersuchung und Bronchoskopie) anzustreben (Tabelle 4).

 

Tab. 4: Einteilung des Schweregrades und Therapieempfehlungen bei pulmonalen Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition (analog der ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment [8])

Endokrine Nebenwirkungen

Eine Vielzahl endokriner Nebenwirkungen kann bei der Checkpoint-Inhibition auftreten. Am häufigsten betreffen diese die Schilddrüse. Eine Hypothyreose wird bei etwa 10 % der Patienten beobachtet; häufig gehen dieser eine Hyperthyreose oder eine Thyreoiditis voraus. Patienten sollten daher regelmäßig auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen wie beispielsweise Nervosität, vermehrtes Schwitzen oder Tachykardie überwacht werden. Eine Hyperthyreose kann in der Regel gut symptomatisch behandelt werden; eine Kortikosteroidbehandlung oder das dauerhafte Absetzen der Checkpoint-Inhibition ist selten notwendig. Eine Hypothyreose erfordert weder eine Therapieunterbrechung noch eine Kortikoidgabe und kann mittels Substitutionstherapie kontrolliert werden.

Auch eine Hypophysitistritt gelegentlich auf, bevorzugt beim männlichen Geschlecht. Die Häufigkeit wird mit 1–7 % angegeben [8]. Typischerweise manifestiert sie sich rasch; die Symptome sind meist unspezifisch. Dazu gehören Müdigkeit, Schwäche, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Visusstörungen. Gefürchtet ist eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz bis hin zu einer lebensbedrohlichen Addison-Krise, die durch Dehydratation, Hypotension, Hyponatriämie, Fieber und abdominelle Schmerzen symptomatisch wird. Der Beginn der Notfalltherapie mit Hydrocortison sollte keinesfalls durch die Wartezeit auf die Diagnostik verzögert werden.

Zur Diagnosesicherung empfiehlt sich neben der Hormonbestimmung eine MRT-Sella-Zielaufnahme mit Kontrastmittel. Patienten mit Hypophysitis sollten rasch an einen Endokrinologen verwiesen werden; meist ist eine lebenslange Hormonsubstitution erforderlich. Wichtig ist, die Patienten mit einem Hydrokortison-Notfallset auszustatten und entsprechend zu schulen.

Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes Mellitus

Ein Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Diabetes mellitus wird bei 1–2 % der Behandelten beobachtet. Durch die Bildung von Autoantikörpern kommt es zu einer irreversiblen Zerstörung der Betazellen und damit zu einem Insulinmangel. Die Klinik ähnelt einem Typ-1-Diabetes mellitus. Typisch sind ein plötzlicher, schwerer Beginn und ein häufiges Auftreten lebensbedrohlicher Ketoazidosen, was eine intensive Insulintherapie (Basal-/Bolus-Therapie) sowie eine Überwachung erforderlich macht.

Endokrine Nebenwirkungen treten in der Regel erst nach mehrwöchiger Therapie auf, können jedoch prinzipiell jederzeit bis über Monate nach Beendigung der Therapie hinaus auftreten. Daher sollten entsprechende Laborkontrollen bis 12 Monate nach Therapieende durchgeführt werden [10].

Seltene Nebenwirkungen

Da bei der modernen Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren der körpereigene Schutz vor überschießenden Immunreaktionen aufgehoben ist, kann es prinzipiell zu autoimmunen Nebenwirkungen in jedem Organsystem kommen. Daher sollte man bei einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren unter anderem auch auf neurologische (z. B. Muskelschwäche oder Taubheitsgefühle) und rheumatologische Symptome (z. B. Muskel- oder Gelenkschmerzen) achten. Insbesondere kardiale Symptome sind ernst zu nehmen, da sie zwar selten, aber mit fulminanten Myokarditiden und einer hohen Mortalität einhergehen können [11].

Welche Nebenwirkungen bei welchen Patienten in welchem Ausmaß auftreten, lässt sich nicht vorhersehen. Unsere Erfahrung hat uns gezeigt, dass eine Vielzahl von Patienten die Therapie sehr gut verträgt und dass vielfach nur milde, transiente Nebenwirkungen auftreten. Dennoch muss man immer wieder mit seltenen Nebenwirkungen rechnen. Viele Nebenwirkungen, die teilweise mit schweren Toxizitäten bei demselben Patienten einhergehen, sind eine Herausforderung für Diagnostik und Behandlung. Um diese Komplexität zu veranschaulichen, möchten wir Ihnen nachfolgend zwei Patientenfälle aus unserem Hauttumorzentrum präsentieren.

Fallbeispiel 1

Im Dezember 2022 wurde erstmals eine 59-jährige Patientin vorstellig, bei der vor etwa 20 Jahren am rechten Bein ein malignes Melanom entfernt worden war. Sie berichtete, dass die Nachsorgeuntersuchungen über viele Jahre hinweg unauffällig verlaufen seien und inzwischen nicht mehr erfolgen würden. Unterlagen hierzu würden auch nicht mehr existieren. Im November 2022 hatte sie während ihres Urlaubs in Griechenland eine Schwellung der rechten Leiste bemerkt. Bei V.a. Leisten-Hernie sei sie dort operiert worden, es habe sich jedoch eine inguinale Lymphknotenmetastase eines Melanoms gezeigt (BRAF-Wildtyp, das bedeutet, dass im BRAF-Gen keine der bekannten krankheitsverursachenden Mutationen wie V600E vorliegt; die Metastase war NRAS-positiv, d. h., dass in Tumorzellen eine Mutation des NRAS-Gens nachgewiesen wurde, was als onkogene Mutation zu dauerhaft aktiviertem Zellwachstum führt). B-Symptomatik wurde verneint. An Vorerkrankungen bestanden ein asymptomatischer Perikarderguss, eine leichte Augeninnendruckerhöhung, sowie eine milde idiopathische Leuko- und Thrombopenie. Die Patientin nahm keine Medikamente ein.

Die initiale Ausbreitungsdiagnostik, bestehend aus cMRT, CT des Hals-Beckens mit Kontrastmittel und Sonographie der Lymphknotenstationen, war unauffällig. Die ­Tumormarker S100 und LDH lagen im unteren Normbereich, sodass bei „no evidence of disease“ eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab eingeleitet wurde.

Im Mai 2023, nach vier Zyklen mit Pembrolizumab, erfolgte die planmäßige erste Schnittbildgebung. Hier zeigte sich bei der klinisch asymptomatischen Patientin im PET-CT eine hypermetabole Lymphadenopathie mediastinal, pulmohilär und abdominopelvin sowie ein fleckförmiger Myokard-Stoffwechsel, neben strangförmigen Stoffwechselsteigerungen muskulokutan, die als sog. „tiger man sign“ suggestiv für das Vorliegen einer Sarkoidose waren. Weiterhin war eine Stoffwechselsteigerung im Os ilium links und in der Clavicula rechts zu sehen (Abbildung 7).

 

Abb. 7: PET-CT-Befund einer Patientin mit Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Sarkoidose mit Lymphadenopathie insbesondere mediastinal und ­pulmohilär, fleckförmigem Myokardstoffwechsel und strangförmigen Stoffwechselsteigerungen muskulokutan, dem sog. „tiger man sign“ (Bild­rechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Passend dazu waren das Angiotensin-Converting-­Enzym (ACE) mit 110 U/l (Norm: 20–70 U/l) und der lösliche IL-2-Rezeptor mit 1430 U/ml (Norm: 158–623 U/ml) bei normwertigem Calciumspiegel erhöht. Ein Quantiferontest zeigte keine Reaktivität. Auch wenn in der veranlassten Bronchoskopie und bronchoalveolären Lavage (BAL) keine granulomatösen Entzündungen nachgewiesen werden konnten, pausierten wir die Therapie mit Pembrolizumab im adjuvanten Setting bei hochgradigem Verdacht auf eine floride Sarkoidose, die durch die Check­point-Inhibition ausgelöst war.

Dennoch entwickelte die Patientin innerhalb weniger Wochen prätibiale, asymptomatische, subkutane Knötchen mit einem Durchmesser von etwa 5 mm, die wir zu diagnostischen Zwecken exstirpierten und dabei histologisch sarkoidale Granulome nachweisen konnten.

Sarkoidale Granulome unter Checkpoint-Inhibition

Etwa 1–2 % der Patienten entwickeln sarkoidale Granulome unter der Checkpoint-Inhibition [3]. Typisch sind ein Beginn nach mehr als drei Monaten Therapiedauer sowie ein benigner Verlauf. Etwa die Hälfte der Patienten ist asymptomatisch. Betroffen sind vorwiegend die Lymphknoten, die Lunge, die Haut und die Augen [2]. Bei etwa der Hälfte der Patienten muss die Immuntherapie unterbrochen werden, bei einem Drittel der Patienten ist eine Therapie mit oralen Glukokortikoiden und/oder Hydroxychloroquin indiziert. Da die Patientin stets asymptomatisch war, entschieden wir uns in diesem Fall gegen eine Systemtherapie.

Im Dezember 2023 (etwa 6 Monate nach Beendigung der Pembrolizumab-Therapie) wiederholten wir die Schnittbildgebung. Im PET-CT zeigten sich die Sarkoidose-Manifestationen rückläufig. Allerdings fanden sich suspekte Stoffwechselsteigerungen subkutan im linken Oberschenkel und es bestand der Verdacht auf eine osteolytische Knochenmetastase der Scapula rechts, welche durch eine diagnostische Punktion gesichert werden konnte. Auch am Oberschenkel konnte die subkutane Melanommetastase histologisch bestätigt werden.

Des Weiteren zeigte sich im cMRT eine 17x17x10 mm durchmessende Herdläsion links zerebellär (Abbildung 8), die, ebenso wie die skapuläre Metastase, mittels stereotaktischer hyperfraktionierter Radiatio behandelt wurde. Zusätzlich wurde eine antiresorptive Therapie eingeleitet.

Abb. 8: Erstmanifestation einer Melanommetastase links cerebellär im cMRT(Pfeil) (Bild­rechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Aufgrund des nun vorliegenden Tumorprogresses entschieden wir uns, die Checkpoint-Inhibition wieder aufzunehmen, bei weiterhin asymptomatischer Patientin jetzt als Kombinationsimmuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab, die die Patientin, abgesehen von einigen milden Nebenwirkungen wie Pruritus, Fatigue und leichter Übelkeit, gut tolerierte.

Allerdings zeigte sich nach weiteren vier Monaten neben einer subkutanen Melanom-Metastase im Bereich der rechten Mamma, die wir exzidierten, die Metastase links zerebellär größenprogredient und mit nun deutlichem progredientem perifokalem Ödem (Abbildung 9). Aufgrund der randständigen Einblutung zogen wir einen sog. „Pseudoprogress“ in Betracht. Parallel konnte laborchemisch eine transiente Eosinophilie von 30 % beobachtet werden.

Abb. 9: Pseudoprogress der vorbeschriebenen Melanommetastase links cerebellär (Pfeil) im cMRT (Bildrechte: Abteilung Radiologie, BwKrhs Berlin)

Eosinophilie

Zwei bis drei Prozent der Patienten entwickeln unter Checkpoint-Inhibition eine Eosinophilie als Zeichen einer Typ-2-Inflammation. Typischerweise tritt diese nach mehr als vier Monaten Therapiedauer auf und hat in der Regel einen benignen Verlauf. Bei Persistenz sind jedoch Organschädigungen, wie beispielsweise eine Myokarditis oder Nephritis, möglich. Eine Unterbrechung der Immuntherapie ist meist nicht erforderlich und auch Glukokortikosteroide sind selten indiziert. Eine engmaschige Kontrolle der betroffenen Patienten wird empfohlen.

Inzwischen konnte gezeigt werden, dass eine Eosinophilie für die Effektivität der Immuntherapie spricht [12], wodurch unser Verdacht auf das Vorliegen eines Pseudoprogress bei unserer Patientin noch erhärtet wurde. Wir entschieden uns gemeinsam mit der Patientin, alle acht Wochen MRT-Verlaufskontrollen durchzuführen. Bei der ersten Kontrolle zeigte sich weiterhin eine deutlich größenprogressive Metastase mit ebenfalls progressivem umgebendem Ödem. Ab der zweiten Kontrolluntersuchung war nur noch ein geringer Größenfortschritt bei regredienten soliden Anteilen und unverändertem Ödem ersichtlich. Erst nach einem Jahr (16 Monate nach Beginn der Immun-Kombinationstherapie) zeigte sich die Raumforderung und das Umgebungsödem links zerebellär deutlich größenregredient und morphologisch zystisch umgewandelt. Weitere Metastasen sind im Verlauf nicht aufgetreten.

Pseudoprogress

Bei etwa 10 % der im palliativen Setting behandelten Patienten wird unter einer Checkpoint-Inhibition ein Pseudoprogress beobachtet. Es handelt sich hierbei um ein bildmorphologisch atypisches Ansprechen auf die Immuntherapie. Nach einem anfänglich vorübergehenden Tumorwachstum oder dem Auftreten kleinerer neuer Läsionen folgt in der Regel nach einigen Monaten eine Tumorregression [4].

Fallbeispiel 2

Im Januar 2025 stellte sich in unserem Hauttumorzentrum ein 69-jähriger Patient mit einem großen exulzerierten, exophytisch wachsenden, die linke Thoraxwand infiltrierenden, dunkel pigmentierten Tumor vor (Abbildung 10). Klinisch waren außerdem derbe, nicht verschiebliche Lymphknotenpakete links axillär palpabel. Vorerkrankungen waren keine bekannt.

 

Abb. 10: Exophytisch wachsendes, exulzeriertes, die Thoraxwand infiltrierendes malignes Melanom bei Erstvorstellung (Bildrechte: Klinik für Dermatologie und Venerologie, BwKrhs Berlin)

Histologisch zeigte sich ein malignes Melanom (BRAF-positiv) mit einer Tumordicke von 24 mm. Das primäre Staging zeigte neben der bereits klinisch ersichtlichen Infiltration der Thoraxwand (M. pectoralis, Interkostalmuskulatur, Pleura parietalis und der knorpeligen Rippen) und der Lymphknotenkonglomerate links axillär zwei Leber- sowie drei intrazerebrale Filiae. Parallel zur thoraxchirurgischen Exzision des Primärtumors wurde eine Immunkombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab in palliativer Intention initiiert.

Im Rahmen der zweiten Gabe (nach drei Wochen) demarkierte sich eine weitere, etwa fünf Zentimeter durchmessende Metastase subkutan oberhalb der rechten Skapula, die ebenfalls vollständig exzidiert wurde.

Während der präoperativen Diagnostik zeigte sich ein neu aufgetretenes tachykard übergeleitetes Vorhofflimmern. Eine Myokarditis bzw. eine Perikarditis wurde echokardiographisch ausgeschlossen. Bei normaler systolischer und diastolischer Funktion wurde eine Therapie mit Apixaban und Metoprolol eingeleitet.

Weiterhin fand sich laborchemisch eine manifeste Hyperthyreose, die eine Therapie mit Thiamazol erforderlich machte, sowie eine Transaminasenerhöhung ohne sonographischen Hinweis auf eine Hepatitis oder eine höhergradige Stauungsleber. Die vorbeschriebenen hepatischen Läsionen zeigten sich größenkonstant. Daher entschieden wir uns, bei dem hochgradigen Verdacht auf Checkpoint-inhibitor-assoziierte Nebenwirkungen, die drei verschiedene Organsysteme betrafen, eine Therapie mit 1 mg Methylprednisolonäquivalent pro kg Körpergewicht pro Tag unter Gastroprotektion einzuleiten.

Wenige Tage später berichtete der Patient erstmals über breiige Stuhlgänge. Nach weiteren drei Tagen berichtete er über wässrige, schmerzlose nächtliche Diarrhoen ohne Blut. Die parallel durchgeführte Stuhldiagnostik (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridioides difficile, GDH und Elastase) ergab keinen pathologischen Befund.

Trotz Eskalation der Prednisolontherapie um eine abendliche Gabe nahmen die abendlichen/nächtlichen Durchfälle, die weiterhin wässrig und nicht blutig waren, so stark zu, dass der Patient innerhalb einer Woche 15 kg an Gewicht verlor, stark geschwächt und dehydriert stationär behandelt werden musste. Weiterhin bestanden ausgeprägter Nachtschweiß, tagsüber Schüttelfrost und eine Sprechdyspnoe.

Unter einer Prednisolon-Pulstherapie (1000 mg Prednisolon i.v. über drei Tage) verbesserte sich der Allgemeinzustand vorübergehend. Am vierten Tag fieberte der Patient, und die Durchfälle nahmen wieder zu. Bei Verdacht auf ein möglicherweise parallel vorliegendes Infektgeschehen initiierten wir eine kalkulierte Antibiose mit intravenös verabreichtem Piperacillin/Tazobactam sowie eine Fokus-Suche (Röntgen-Thorax, Blut-, Urin- und Stuhlkulturen, PCR auf Covid-/Influenza-/RS-Viren, Sono-Abdomen, Echokardiographie, Rektosigmoideoskopie und Ösophagogastroduodenoskopie), die sich unauffällig zeigte.

Die inzwischen bestehende Hypophosphatämie und Hypokaliämie wurden ausgeglichen, der Patient wurde rehydriert und Thiamin substituiert. Trotz antipyretischer Therapie traten in den nächsten 48 Stunden weiterhin Fieberepisoden auf und es kam zu Hb-relevanten peranalen Blutabgängen (Hb 5,6 g/dl), denen mit Transfusion von Erythrozytenkonzentraten begegnet wurde. Die zuvor eingeleitete Apixaban-Therapie wurde pausiert, und der Patient auf unsere Intermediate Care Station verlegt. Coloskopisch konnten entzündlich veränderte Schleimhäute insbesondere des Colon descendens mit Ulzerationen und ödematöser Lumeneinengung gesehen ­werden, in der CT-Angiographie konnte keine Blutungsquelle dargestellt werden.

In Zusammenschau der Befunde entschieden wir uns bei hochgradigem Verdacht auf eine immuntherapieassoziierte Colitis (Grad IV) für die Gabe von 5 mg/kg Körpergewicht Infliximab intravenös. Hiernach sistierten die Diarrhoen umgehend, so dass die orale Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit wieder möglich war. Auch der Hb zeigte sich stabil (bei 8,1 g/dl), sodass bereits nach 48 Stunden eine Verlegung auf die Normalstation möglich war. Bei subjektivem Wohlbefinden konnte im Verlauf das Prednisolon ausgeschlichen, das Apixaban wieder angesetzt und der Patient in eine Rehabilitationseinrichtung verlegt werden.

Nach Abschluss der Rehabilitationsmaßnahme wurde ein erneutes Staging durchgeführt, welches eine Regredienz sowohl der Lymphknoten-, Leber-, als auch der intrakraniellen Metastasen zeigte.

Fazit

Mit zunehmendem Einsatz von Immuntherapien werden wir immer häufiger mit therapieassoziierten Nebenwirkungen konfrontiert, die durchaus lebensbedrohlich verlaufen können. Daher ist es besonders relevant, diese Nebenwirkungen möglichst früh zu erkennen und zu behandeln.

Es kann aber durchaus vorkommen, dass man mit noch nicht beschriebenen Nebenwirkungen konfrontiert ist. Diese sollten an das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel im Paul-Ehrlich-Institut oder an die jeweilige Arzneimittelkommission gemeldet werden, damit wir diese zukünftig diagnostizieren, einordnen und adäquat therapieren können.

Abkürzungen:

UICC – Union for International Cancer Control

MHC – Major Histocompatibility Complex

CTLA – Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein

CD – Cluster of Diffentiation

PD – Programmed Death

NED – no evidence of disease

PD-L – programmed death-ligand

LAG – Lymphocyte Activation Gene

ESMO – European Society for Medical Oncology

CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events

KOF – Körperoberfläche

PUVA – Psoralen plus UV-A

BRAF – Protoonkogen, das die gleichnamige Serin/Threonin Kinase B-Raf kodiert

NRAS – Neuroblastoma RAS (rat sarcoma), ein Onkogen der RAS Gen Familie

Literatur

1. Carlino MS, Larkin J, Long GV. Immune checkpoint inhibitors in melanoma. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):1002-1014. mehr lesen
2. Chanson N, Ramos-Casals M, Pundole X, et al. Immune checkpoint inhibitor-associated sarcoidosis: A usually benign disease that does not require immunotherapy discontinuation. Eur J Cancer. 2021;158:208-216. mehr lesen
3. Chorti E, Kanaki T, Zimmer L, et al: Drug-induced sarcoidosis-like reaction in adjuvant immunotherapy: Increased rate and mimicker of metastasis. Eur J Cancer 2020;131:18-26. mehr lesen
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Manuskriptdaten

Zitierweise

Uhlmann T, Vandersee S. Von Haut bis Hypophyse: Immuntherapiebedingte Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms. WMM 2026;70(6):264-275.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-893

Für die Verfasser

Oberfeldarzt Dr. Tina Uhlmann

Klinik III – Dermatologie und Venerologie

Bundeswehrkrankenhaus Berlin

Scharnhorststr. 13, 10115 Berlin

E-Mail: tinauhlmann@bundeswehr.org">tinauhlmann@bundeswehr.org

Manuscript data

Citation

Uhlmann T, Vandersee S. [From skin to pituitary gland: Immunotherapy-related side effects in melanoma]. WMM 2026;70(6):264-275.

DOI: https://doi.org/10.48701/opus4-893

For the Authors

Lieutenant Colonel (MC) Dr. Tina Uhlmann

Department for Dermatology and Venerology

Bundeswehr Hospital Berlin

Scharnhorststr. 13, D-10115 Berlin

E-Mail: TinaUhlmann@bundeswehr.org">TinaUhlmann@bundeswehr.org